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　　我國是結核病高負擔國家之一，而風濕性疾病（RA）患者是相對特殊的結核病高風險人群。在近日召開的第七屆藥源性疾病與安全用藥中國論壇上，專家強調，研究表明，腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑的應用可能增加RA患者結核病發(fā)生的風險，相關醫(yī)生須給予特殊關注，在用藥前和治療中需予以排查和監(jiān)測。

　 　TNF拮抗劑可增加結核病風險

　　中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科曾小峰教授表示，RA的治療是當今醫(yī)學界發(fā)展最快的領域之一，其治療藥物不斷增多，治療理念不斷進步。其中，治療RA的生物制劑發(fā)展迅猛，是目前種類最多、驗證最全面、療效最為確切的一類，包括TNF拮抗劑（依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗)、IL-1R拮抗劑、IL-6單抗、CTL-4融合蛋白、抗CD20單抗，不少已廣泛用于臨床。但是，其作用機制、療效、不良事件也應引起更多的關注。

　　中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科張奉春教授介紹，“加拿大、日本、韓國和西班牙的研究比較了RA與普通人群結核病的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)前者結核病的發(fā)生率要高于普通人群，約為普通人群的3～10倍?！睂τ谄湓?，張奉春認為目前還不是很明確，但有學者推測可能在于三個方面：疾病本身即存在免疫系統(tǒng)的異常；患者Fc γ受體的基因表達異常和基因編碼甘露糖黏附凝集素水平下降均導致各種感染概率增加；相關的免疫抑制治療增加了結核感染風險。

　　“RA患者接受的免疫治療是增加結核病風險的原因之一，其中就包括使用TNF拮抗劑。”張奉春表示，目前，我國RA患者應用TNF拮抗劑的比例不斷增加。2007年，一項全國16家大型綜合性三甲醫(yī)院關于RA用藥的多中心調查結果顯示，694例患者中使用生物制劑的比例為1.16%；2009年，一項全國18家三甲醫(yī)院關于RA過去1年內用藥情況的多中心調查結果顯示，435例患者中使用生物制劑的比例為9%。“TNF拮抗劑的出現(xiàn)使得RA患者的生活質量得到了顯著提高，但與此同時，用藥的安全性問題也逐漸受到重視?！蔽靼嘌里L濕病學會的學者對2000年2月正式推出的西班牙風濕病學會生物制品資料庫(BIOBADASER數(shù)據(jù)庫)中不同TNF拮抗劑長期使用的安全性、結核發(fā)生情況進行了分析。結果顯示：TNF拮抗劑治療的RA患者，其結核病患病率增加了12~20倍。

　　那么是什么原因造成這樣的結果呢？張奉春解釋說，研究發(fā)現(xiàn)，生理情況下TNF-α可提高巨噬細胞的吞噬能力并殺死結核分枝桿菌，能夠促進結核分枝桿菌感染后周圍肉芽腫的形成，阻斷其播散。當TNF-α的作用被阻斷后，這些保護作用減弱或消失，因此應用TNF拮抗劑治療可能增加結核病的發(fā)生風險。

　　張奉春提醒，我國是結核病大國，2010年世界衛(wèi)生組織（WHO）的調查數(shù)據(jù)顯示：全球結核病高發(fā)國家中，我國位居第二；2010年我國結核發(fā)病率為108/100，000，僅次于非洲，遠高于歐洲和美國。國內數(shù)據(jù)也同樣如此，2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查顯示：我國結核病年發(fā)病人數(shù)約為130萬，位居全球第二。

　　張奉春呼吁，在這一形勢下，應該更加關注TNF拮抗劑增加的結核病風險，而進行篩查能有效減少這一風險。一項前瞻性回顧性數(shù)據(jù)分析納入1999~2001年接受TNF拮抗劑阿達木單抗治療前未進行和進行了結核病篩查的患者，結果顯示，應用TNF拮抗劑治療前進行結核病篩查，可有效降低應用TNF拮抗劑治療后結核病的發(fā)生率?！澳壳?，各國指南在逐漸開始推薦應用TNF拮抗劑之前要進行結核病風險的篩查。”張奉春說。

　　 多管齊下規(guī)避風險

　　張奉春介紹，在參考國內外文獻和我國流行病學資料的基礎上，結合風濕免疫科、結核科專家的臨床經(jīng)驗，2013年由TNF拮抗劑應用中結核病預防與管理專家建議組推出的《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》誕生。該共識主要解決了以下6個問題：哪些患者需要進行結核病篩查？如何篩查？哪些患者需要給予預防性抗結核治療？預防性抗結核的推薦治療方案是什么？活動性結核病的判讀以及治療推薦是什么？接受TNF拮抗劑治療過程中如何監(jiān)測？

　　張奉春具體解釋說，首先，每位準備接受TNF拮抗劑治療的患者，都應在用藥前進行結核病篩查：LTBI以及陳舊性結核病患者在接受TNF拮抗劑治療前，需給予預防性抗結核治療；活動性結核病與結核感染(狀態(tài))的患者不推薦TNF拮抗劑治療，且需請?？漆t(yī)生給予標準抗結核治療。

　　對于篩查方法，首先要詳細詢問結核病相關病史，包括危險因素評估、結核病史、接觸史、治療史、既往接觸卡介苗的情況，然后進行輔助檢查——胸部X線片、結核菌素皮膚試驗(TST)、干擾素-γ釋放試驗(IGRAs)。張奉春介紹，目前常用的結核病高危因素評估問卷主要包括以下10點內容：是否有高風險環(huán)境工作史，如細菌實驗室、醫(yī)療機構等；是否有高風險環(huán)境生活史，如監(jiān)獄等；是否有已知的結核病患者接觸史；是否有結核病史或者抗結核藥物使用史；是否有靜脈注射毒品史；是否為酗酒者；是否為已知的人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者；是否有皮質類固醇藥物和免疫抑制類藥物使用史；是否有非結核分枝桿菌感染史；是否有已知的影像學或者微生物學結果提示結核桿菌感染。而輔助檢查包括胸片X線片、TST和(或)IGRAs，必要時可補充胸部CT檢查。有條件者建議優(yōu)選IGRAs檢測。

　　預防性抗結核治療的適用人群包括：LTBI人群。即IGRAs陽性或TST硬結≥10毫米，且無結核病中毒癥狀，胸部X線片正常的患者；陳舊性結核病患者。既往有或無結核病史，胸部X線片/胸部CT等檢查證實為陳舊性結核病，但從未經(jīng)過抗結核治療的患者。必要時請?？漆t(yī)生會診，決定是否給予預防性抗結核治療。

　　“因我國結核病發(fā)生率高，耐藥結核病的比率也較高，因此我國不推薦單藥預防性治療，推薦采用聯(lián)合治療。”張奉春建議，預防性抗結核的治療方案可和?？漆t(yī)師討論后決定，包括異煙肼0.3克/天，利福平0.45克/天，連續(xù)治療6個月；異煙肼0.6克，每周2次，利福噴丁0.6克，每周2次，連續(xù)治療6個月；在接收預防性抗結核治療至少4周后，可開始使用TNF拮抗劑等。

　　張奉春強調，用藥前篩查及必要的預防性抗結核治療僅能降低LTBI活化的風險，并不能完全消除風險，因此須嚴密監(jiān)測，警惕LTBI的活化以及新發(fā)結核感染。其常規(guī)的監(jiān)測手段包括：臨床癥狀、體征、胸片X線片。在治療期間IGRAs陽性意義參考價值較大，有條件者應同時監(jiān)測IGRAs。如患者出現(xiàn)可疑結核癥狀，則進一步完善肺結核病原學檢查。同時，因TNF拮抗劑相關結核以肺結核病多見，臨床上也應予以警惕。鑒于從結核分枝桿菌接種到形成可檢測的菌落，大約需要4~8周的時間，因此推薦初始用藥后第3、6個月隨訪篩查，之后每6個月隨訪篩查1次；因藥物在體內清除需要5個半衰期，因而建議對于結核感染的監(jiān)測應隨訪至停藥后3個月；應用單克隆抗體類TNF拮抗劑的患者應適當增加隨訪頻率；若患者在治療中出現(xiàn)可疑結核癥狀，應隨時就診。

　　“對于具有結核高危因素、經(jīng)病情評估后需使用TNF拮抗劑治療的患者，推薦使用融合蛋白類TNF拮抗劑，其次考慮單克隆類TNF拮抗劑?！睆埛畲罕硎?。