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　　在慢性腎病患者(尤其是終末期血液透析的患者)中，乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）的感染率明顯高于普通人群，而抗病毒治療是改善HBV或HCV感染的腎病患者預(yù)后的重要措施。在近日召開的第七屆藥源性疾病與安全用藥中國論壇上，北京地壇醫(yī)院蔡晧東教授強調(diào)，腎臟是藥物代謝的重要器官，抗HBV或HCV的藥物在腎病患者中可能存在許多安全性問題，應(yīng)給予關(guān)注。

　　肝炎和腎病易“結(jié)伴”

　　蔡晧東介紹，據(jù)2006年的調(diào)查結(jié)果顯示，我國人群HBsAg陽性率為7.18%，1～59歲人群丙肝抗體的流行率為0.43%；我國的血液透析患者中HBV陽性率為13%～35%，HCV陽性率為30.2%～38.1%。歐美等西方國家慢性腎衰患者中HCV的感染率大約為5%～10%，美國一些透析單位中HCV的感染率則為20%，而在一些發(fā)展中國家大約為20%～50%。

　　分析原因，蔡晧東認為一是HBV和HCV感染本身是引起腎病的重要原因。HBV感染可以引起乙型肝炎相關(guān)性腎炎，如膜性腎小球腎炎、腎小管-間質(zhì)腎炎；HCV感染也可以通過不同的機制導(dǎo)致腎病——膜增生性腎小球腎炎、冷球蛋白血癥性腎損害和糖尿病腎病。另一個原因則是腎病患者的治療可導(dǎo)致HBV和HCV感染的風(fēng)險增加，因為腎病患者(尤其是終末期血液透析患者)常需要頻繁注射、輸血和血制品、血液透析，這些治療也增加了醫(yī)源性感染HBV和HCV的風(fēng)險。

　　當(dāng)兩病相遇，腎病患者中肝損害和肝炎再活動的風(fēng)險增加，腎病患者激素和免疫抑制劑的應(yīng)用、腎移植導(dǎo)致機體免疫抑制，靜止期的HBV和HCV再活動的風(fēng)險增加，腎病患者的藥物治療有可能加重HBV或HCV感染者的肝損害。因此，蔡晧東提醒：“當(dāng)腎炎與肝炎相遇時，肝損害、肝衰竭的發(fā)生率增加！”

　　抗病毒治療是改善HBV或HCV感染的腎病患者預(yù)后的重要措施。但是，蔡晧東強調(diào)，腎臟是藥物代謝的重要器官，抗HBV或HCV的藥物在腎病患者中可能存在許多安全性問題，比如抗病毒藥物可能加重腎損害，治療藥物的劑量可能需要調(diào)整，患者對藥物的耐受性下降，藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險增加，藥物的選擇可能受到一定程度的限制等。

　　腎病患者抗HBV治療的安全問題

　　HBV感染者合并腎病進行抗病毒治療是必要的。蔡晧東介紹，HBV相關(guān)性腎病患者的腎病是通過免疫復(fù)合物介導(dǎo)的，抗病毒治療是HBV相關(guān)腎病的主要治療措施。腎病患者、腎移植患者需要用免疫抑制劑治療，而免疫抑制劑也是導(dǎo)致HBV再活動的重要原因之一。理論上，應(yīng)該在免疫抑制劑治療前1個月開始抗病毒治療，在治療結(jié)束后還要繼續(xù)治療12個月以上。

　　那么，乙肝抗病毒藥物在腎病患者中使用安全嗎？蔡晧東首先分析了常用的抗HBV藥物干擾素的安全性問題。干擾素在體內(nèi)消除的途徑尚不明確，部分通過腎臟消除。它可以用于乙肝相關(guān)腎炎的治療，但是不良反應(yīng)較多，慢性腎病患者對干擾素的耐受性差，相對療效也較差，安全性數(shù)據(jù)較少，易導(dǎo)致腎移植患者出現(xiàn)急性排異反應(yīng)。因此，近年來已被核苷(酸)類藥物取代。

　　核苷(酸)類抗HBV藥物均從腎臟清除，蔡晧東指出，在用藥時腎病患者需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量。其中，要注意阿德福韋和替諾福韋的潛在腎毒性。這兩個藥物在體內(nèi)分布以腎臟濃度為最高，其腎毒性呈劑量依賴性，藥物對腎小管線粒體具有毒性。

　　“當(dāng)乙肝和腎炎相遇時，可選擇恩替卡韋、替比夫定等對腎臟安全的藥物進行治療，按照肌酐清除率調(diào)整藥物劑量。對拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋耐藥的患者，若必須選擇阿德福韋或替諾福韋，需監(jiān)測腎功能和血磷，按照肌酐清除率調(diào)整藥物劑量?！辈虝墫|給出如上建議。

　 　腎病患者抗HCV治療的安全問題

　　蔡晧東重申，丙肝是可以治愈的。因此，改善全球腎臟疾病預(yù)后工作組(KDIGO)2008年發(fā)布的《慢性腎病患者HCV感染的預(yù)防、診斷、評估和治療臨床指南》建議：對所有HCV感染的慢性腎病患者都要進行抗病毒治療的評估。治療的目的是消除HCV感染，從而降低HCV活動對腎病患者預(yù)后的影響；減少HCV免疫復(fù)合物的形成，從而改善腎臟病變；減少HCV在血液透析患者中傳播的風(fēng)險。

　　蔡晧東說，HCV的標準藥物治療是采用干擾素聯(lián)合利巴韋林。盡管干擾素的不良反應(yīng)較多，在腎病患者中的耐受性較差，利巴韋林可加重腎病患者的貧血，但是新近在國外獲批的直接抗病毒藥物如博賽普韋(Boceprevir)、特拉普韋(Telaprevir)、索菲布韋(Sofosbuvir)、西米普韋(Simeprevir)、達卡他韋（Daclatasvir）、阿孫普韋(Asunaprevir)等，在腎病患者中的安全性數(shù)據(jù)很少，且藥物價格昂貴，均未在我國上市，因此干擾素或聯(lián)合利巴韋林仍是治療丙肝合并腎病的主要方法。同時，蔡晧東也談及，終末期腎病患者對干擾素的耐受性降低，而導(dǎo)致中斷治療的常見原因為神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)事件。

　　蔡晧東還特別介紹，博賽普韋和特拉普韋是NS3/4A蛋白酶抑制劑，在肝臟代謝，血液透析患者無須調(diào)整劑量。但這兩種藥物都需與干擾素和利巴韋林聯(lián)合，貧血發(fā)生率更高，目前僅有1篇文獻報道了4例透析患者使用特拉普韋的三聯(lián)治療，3例獲得成功。需注意的是，2012年日本報道了特拉普韋導(dǎo)致16例腎損害，其中7例為急性腎衰。

　　索菲布韋屬于NS5B聚合酶抑制劑，西米普韋屬于NS3/4A蛋白酶抑制劑，均于2013年底首先在美國獲批治療丙肝。這兩個藥物的上市不僅提高了丙肝治療的有效率和安全性，而且開創(chuàng)了無干擾素治療的先河。索菲布韋不良反應(yīng)少見，屬于妊娠期安全分級程度B級藥物；西米普韋的不良反應(yīng)主要為光敏性皮炎、皮疹、瘙癢和膽紅素升高(藥物抑制膽紅素的轉(zhuǎn)運蛋白)。今年1月美國報告了1例肝移植并腎透析的患者用索菲布韋+西米普韋聯(lián)合治療獲得成功。該患者為HCV基因1a型，既往用聚乙二醇干擾素+利巴韋林無應(yīng)答。用索菲布韋200毫克/天(半量)+西米普韋150毫克/天(正常劑量)治療12周達到完全應(yīng)答，耐受性好，且未觀察到與免疫抑制劑的相互作用。

　　“這些研究表明，丙肝合并腎病患者終于有了無干擾素、無利巴韋林治療的一個良好開端?！辈虝墫|表示，我們期待在這方面有更多的研究出現(xiàn)，為臨床用藥提供證據(jù)支持。