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　　10月5日，瑞典卡羅琳醫(yī)學院在斯德哥爾摩宣布，將2015年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予中國女藥學家屠呦呦，以及另外兩名科學家威廉·坎貝爾和大村智，表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。隨后一夜之間，“屠呦呦”和“青蒿素”迅速傳遍了神州大地。殊不知，在這兩個如今熱得發(fā)燙的名字背后，還有很多鮮為人知的故事。讓我們擷取幾個片段，去體會那個年代我國科技工作者堅忍不拔、勇于創(chuàng)新，為國家為社會奉獻一切的強烈使命感和責任感。

　 　“523”項目成立

　　瘧疾是嚴重危害人類健康的世界性重大流行性疾病之一。在1964的越南戰(zhàn)爭中，美軍因瘧疾造成的非戰(zhàn)減員比戰(zhàn)傷減員高出4～5倍；越南人民軍同樣遭受著瘧疾的嚴重困擾。抗瘧藥研究是當時一項重大研究課題。越南領導人在訪華時提出，希望中國能幫助其研制新型抗瘧藥。在毛澤東主席和周恩來總理的指示下，研制新型抗瘧藥就成為當時中國軍隊醫(yī)藥科技工作者的一項重要任務。1964年起，軍內開展了抗瘧藥的研究。針對熱帶抗藥性惡性瘧疾防治要求，中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院起草了3年研究規(guī)劃草案，經(jīng)過醞釀討論和領導審定，由中國人民解放軍總后勤部商請當時的國家科委，會同當時的國家衛(wèi)生部、化工部、國防科工委和中國科學院、醫(yī)藥工業(yè)總公司，組織所屬的科研、醫(yī)療、教學、制藥等單位，在統(tǒng)一計劃下分工合作，共同承擔此項任務。國家科委和中國人民解放軍總后勤部于1967年5月23日在北京召開了有關部委、軍隊總部直屬和有關省、市、區(qū)、軍隊領導及所屬單位參加的“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會議”，會議討論確定了3年研究規(guī)劃，由此拉開了抗瘧新藥研究的序幕。由于這是一項援外戰(zhàn)備緊急軍工項目，就以5月23日開會日期為代號稱為“523”任務?！?23”項目的任務就是通過軍民合作開發(fā)防治瘧疾藥物，對所開發(fā)藥物的要求是高效、速效，預防藥物要長效。項目至1969年篩選的化合物和包括青蒿在內的中草藥萬余種，但未能取得理想的結果。

　 　初步探索

　　1969年1月21日，“523”項目辦公室負責人到中國中醫(yī)研究院（即現(xiàn)在的中國中醫(yī)科學院，以下簡稱“中研院”），希望中藥所能夠參與該項目。中研院于是在中藥所成立了科研組，由屠呦呦任組長負責全面工作。

　　接受重任后的屠呦呦深感責任重大、任務艱巨，因為前人對于有記載和有臨床實踐的單味藥、復方都已做過了篩選，但她堅信有悠久歷史的中醫(yī)藥一定會有精華。她先從本草研究入手，廣泛收集、整理歷代醫(yī)籍，查閱群眾獻方，請教老中醫(yī)專家，僅用3個月就收集了包括內服、外用，植物、動物、礦物藥在內的2000多個方藥，在此基礎上精選編輯了包含640個方藥的《抗瘧方藥集》。之后，屠呦呦就開始進行實驗研究。說是課題組，其實初期僅有屠呦呦一人。1969年5月起，她開始制備中藥水提物、乙醇提取物送軍事醫(yī)學科學院進行抗瘧藥篩選，至6月底送樣品50余個，其中發(fā)現(xiàn)胡椒提取物對鼠瘧模型瘧原蟲抑制率達84%。1969年7月，時值“523”任務下海南瘧區(qū)現(xiàn)場季節(jié)。全國“523”辦公室要求中藥所去3人并帶著上半年篩選樣品中對鼠瘧抑制率較高的胡椒及辣椒加明礬去做臨床療效觀察。于是，中藥所屠呦呦、郎林福、余亞綱3人前往海南。

　　在海南瘧疾疫的臨床驗證發(fā)現(xiàn)，盡管胡椒和辣椒加明礬的多種制備樣品對鼠瘧抑制率達80%以上，但對瘧疾患者只能改善些癥狀，而不能使患者的瘧原蟲轉陰。任務結束后，屠呦呦被廣東省“523”辦公室授予“五好隊員稱號”獎狀。

　　1970年，課題組主要精力還是放在了開展對胡椒的深入研究上。經(jīng)效價測定，發(fā)現(xiàn)胡椒經(jīng)分離提取后，不能提高效價；通過調節(jié)成分比例雖能提高效價，但遠不如氯喹。同年9月，屠呦呦與余亞綱討論擴大篩選范圍，由余亞綱負責礦物藥和動物藥的篩選；屠呦呦負責植物藥的篩選。但僅僅做了30余個篩選樣品，其中包括青蒿乙醇提取物，瘧原蟲抑制率68%，屠呦呦課題組的抗瘧藥物篩選因為外部原因下馬了。

　　 乙醚中性提取物（91#）

　　1971年5月22日至6月1日，全國瘧疾防治研究領導小組在廣州召開了瘧疾防治研究工作座談會。中研院派屠呦呦和針灸所的曹慶淑參加了會議。會議傳達了周恩來總理對加強熱帶地區(qū)惡性瘧疾防治研究工作的重要指示，對前期全國抗瘧研究情況進行了總結，并提出了瘧疾防治研究工作五年規(guī)劃的重點與要求。

　　廣州會議后，中研院在全院抽調相關人員，組成了中西醫(yī)結合、基礎臨床結合、針藥結合的瘧疾防治研究小組。其中，藥物篩選工作由4人組成，屠呦呦負責全面工作；郎林福負責建立鼠瘧動物模型, 開展藥效篩選和評價。

　　1971年7月16日，中研院的抗瘧中藥篩選重新上路。至1971年9月初，研究人員共篩選了100余種中藥的水提物和醇提物樣品200余個，但結果令人失望。篩過的中藥包括青蒿，對瘧原蟲的抑制率高時也只有40%左右。屠呦呦對前期的研究進行了認真分析，并重溫以往研究過的幾個一度出現(xiàn)苗頭的藥物的歷代文獻。比如青蒿，中國已有2000多年的應用歷史，青蒿治療瘧疾則始于公元340年間的東晉葛洪《肘后備急方》，之后宋《圣濟總錄》、元《丹溪心法》、明《普濟方》等著作均有“青蒿湯”、“青蒿丸”、“青蒿散截瘧”的記載，明李時珍的《本草綱目》還載有治療瘧疾寒熱的實踐。在反復研讀文獻過程中，《肘后備急方》“青蒿一握，水一升漬，絞取汁，盡服之”的描述給了屠呦呦新的啟迪。為什么古人用“絞汁”？既往的提取研究，一般中藥常用水煎煮或者乙醇提取，但結果都不好，難道青蒿中的有效成分忌高溫或酶的影響？青蒿在什么情況下才能絞出“汁”來？只有嫩的枝葉才會絞出汁來，這是否還涉及藥用部位以及采收季節(jié)的問題？后來的實驗證明，確實只有青蒿葉子才含有抗瘧有效成分——青蒿素，占大量份額的堅硬莖稈是不含青蒿素的。屠呦呦終于找到了開門的鑰匙！經(jīng)過周密思考，她重新設計了研究方案。對一些重點關注的藥物，還設計了多個方案。如青蒿就設計了用低溫提取，控制溫度在60度以下；用水、醇、乙醚等多種溶劑分別提??；將莖稈與葉子分開提取等方案。課題組從1971年9月啟用新方案，對既往曾篩選過的重點藥物及幾十種新選入的藥物進行篩選研究。試驗研究發(fā)現(xiàn)，青蒿乙醚提取物對鼠瘧模型有較高的效價，但雜質較多，且有一定毒性，遂又將提取物分為中性和酸性兩個部分。實驗證明，酸性部分具較強毒性又無效，而保留下來的中性部分才是抗瘧藥效集中的有效部分。功夫不負有心人，經(jīng)過一次次反復實驗，終于在1971年10月4日，編號為第191號的乙醚中性提取物（出于保密命名為91#）展現(xiàn)了令人振奮的結果：對瘧原蟲的抑制率達100%！篩選工作終于出現(xiàn)了突破。此后，屠呦呦和她的團隊又不斷完善提取、精制方案，制備樣品。同年12月13日到1972年1月，在猴瘧模型上的研究也獲相同結果，確證乙醚中性提取物是活性物質，這是發(fā)現(xiàn)青蒿素的關鍵一步。1972年3月8日，屠呦呦在南京召開的抗瘧藥研究內部會議上，報告了青蒿及其提取物對鼠瘧、猴瘧具有良好抗瘧作用的重大發(fā)現(xiàn)。會后，全國“523”辦要求中藥所當年在海南瘧區(qū)試用青蒿有效提取物，觀察臨床抗瘧療效。

　　要深入臨床研究，就必須先制備大量的青蒿乙醚提取物，進行臨床前的毒性實驗和制備臨床觀察用藥。限于條件，屠呦呦課題組只能采用土法，買來大缸充當提取鍋，每天加班加點，星期天也不休息。由于每天接觸大量化學溶劑，通風條件又不好，屠呦呦因此得了中毒性肝炎。然而壓力和困難并沒有壓垮課題組的科研人員。

　　乙醚中性提取物有了，但在進行臨床試驗前時卻出現(xiàn)了問題：在個別動物的病理切片中，發(fā)現(xiàn)了疑似毒副作用。經(jīng)過幾次動物實驗，疑似問題仍然未能定論。屠呦呦綜合分析青蒿古代的用法又結合實驗動物的表現(xiàn)，認為不至于發(fā)生疑似的毒副作用。為了不錯過臨床觀察季節(jié)，她提出愿以身試藥。領導研究后同意了屠呦呦的申請。屠呦呦和課題組另外兩位科研人員接受了青蒿提取物的人體試驗。經(jīng)一周觀察，未發(fā)現(xiàn)該提取物對人體有明顯毒副作用，3位受試者情況良好。考慮到臨床用藥方案可變動的靈活性，以充分顯示其抗瘧療效，所內又補充了5例增大劑量的人體試服，結果未發(fā)現(xiàn)疑似的毒副作用。

　　就這樣，屠呦呦親自攜藥趕赴海南昌江瘧區(qū)與中研院已在那里的針灸研究所從事針灸“523”任務的臨床醫(yī)療隊會合。在1972年8～10月的時間里，他們完成了21例臨床抗瘧療效觀察任務，包括間日瘧11例，惡性瘧9例，混合感染1例。臨床結果令人滿意，間日瘧平均退熱時間19小時，惡性瘧平均退熱時間36小時，瘧原蟲全部轉陰。是年還同時在北京302醫(yī)院驗證了9例，亦均有效。在1972年11月20~30日在北京召開的全國各地區(qū)“523”辦公室主任座談會上，屠呦呦報告了青蒿乙醚中性提取物首次臨床30例抗瘧全部有效的結果。

　 　發(fā)現(xiàn)青蒿素

　　發(fā)現(xiàn)有活性的青蒿乙醚中性提取物后，在中研院和中藥所領導的大力支持和協(xié)調下，屠呦呦一邊組織大量提取青蒿乙醚中性提取物，準備臨床驗證用藥；一邊指導課題組對青蒿乙醚中性提取物開展有效成分的分離、提取工作。后來發(fā)現(xiàn)，在北京產(chǎn)的青蒿中青蒿素的含量僅有萬分之幾?？上攵诋斈昴菢拥臈l件下，青蒿素分離提取工作的難度之大。屠呦呦和課題組人員在探索中前進。他們選用不同性能、不同規(guī)格的吸附劑，先用板層析探索合適條件再上柱子，用不同極性的溶劑洗脫，再進行動物模型驗證是否有效，以便追蹤有效物質，發(fā)現(xiàn)有效單體。

　　1972年4月26日~6月26日，課題組先后得到少量顆粒狀、片狀或針狀結晶。8月1日，屠呦呦在對青蒿乙醚中性提取物的化學分離中，經(jīng)硅膠板層析，發(fā)現(xiàn)用硅膠分離的效果為好。在屠呦呦去海南驗證青蒿乙醚中性提取物臨床療效前，再次召開課題組會議，對進一步提取有效成分的方案進行研究，并把課題組人員分甲、乙兩組，分別從青蒿乙醚中性提取物中分離活性成分。在她到海南暫離實驗室時，由倪慕云主持工作。課題組不斷地改進和完善提取分離方法和條件，進一步去粗存精。當年9月25日、9月29日、10月25日、10月30日、11月8日，倪慕云、鐘裕容、崔淑蓮相繼分得多個結晶。

　　在圓滿完成91#藥臨床驗證任務后，屠呦呦立即投入到化學研究中，她和課題組討論、比較分析了已得的化學單體，通過顯色反應、板層析Rf值等鑒別異同，整合所分得的成分，并開始在鼠瘧上評價藥效。1972年12月初，鼠瘧實驗發(fā)現(xiàn)，從11月8日分得到的II號結晶有顯效，小鼠口飼50毫克每公斤體重可使瘧原蟲轉陰。首次以藥效證實了從青蒿中獲得的具有抗瘧活性的單一化合物(曾稱為“青蒿針晶II”等，后定名為青蒿素)。課題組將1972年11月8日定為青蒿素的誕生之日。這也是青蒿素發(fā)現(xiàn)史上一個值得紀念的里程碑。

　　檔案表明，1973年4月，青蒿素被確定是一個不含氮的化合物，分子量為282，分子式為C15H22O5，屬于倍半萜類化合物。在1974年4月于河南商丘召開的“瘧疾防治藥物（化學合成）研究專業(yè)會議上，青蒿素、雙氫青蒿素的研究情況首次在內部專業(yè)會議上公開。青蒿素結構的首次公開發(fā)表則是在1977年。

　　 雙氫青蒿素問世

　　自1973年年初起，屠呦呦與課題組開展了對青蒿素的化學鑒定研究，并請母校林啟壽教授指導分析，明確為不含氮的倍半萜內酯類化合物，屬新結構類型抗瘧藥,并建議做衍生物，以確定其功能基團羰基的存在。

　　1973年9月下旬，屠呦呦又開展了青蒿素的衍生物實驗，發(fā)現(xiàn)青蒿素經(jīng)硼氫化鈉還原，羰基峰消失，佐證青蒿素中羰基的存在，并由此在青蒿素結構中引進了羥基。經(jīng)課題組人員重復實驗，結果一致。此還原衍生物的分子式為C15H24O5，分子量284。這個還原衍生物就是雙氫青蒿素（曾稱還原青蒿素）。課題組的倪慕云在還原衍生物引進乙?；?，此乙?；a(chǎn)物的抗鼠瘧效價更高。這說明，青蒿素分子引進羥基之后，可以制備多種衍生物，為研究構效關系創(chuàng)造了條件。

　　1975年，課題組對青蒿素、過氧基團去留、內酯環(huán)羰基還原、乙?；鹊臉嬓шP系進行了研究。證實了青蒿素結構中過氧基是抗瘧活性基團，在保留過氧基的前提下內酯環(huán)的羰基還原成羥基（即雙氫青蒿素），可明顯增效；在羥基上增加某側鏈，藥效可進一步增加，提示修飾青蒿素的部分結構，能改變其理化性質，增強抗瘧活性。有關研究情況曾向“523”辦公室做過匯報。雙氫青蒿素除本身具有強于青蒿素的抗瘧活性外，它還是合成青蒿素類藥物的前體。青蒿素類的其他抗瘧藥是以雙氫青蒿素為基礎的，如青蒿琥酯、蒿甲醚等。因此，雙氫青蒿素的發(fā)現(xiàn)是屠呦呦及其課題組又一個重要貢獻。

　　雙氫青蒿素在1992年獲得《新藥證書》，并轉讓投產(chǎn)。雙氫青蒿素臨床藥效提高10倍，用藥量小，復燃率降至1.95%，進一步體現(xiàn)了青蒿素類藥物“高效、速效、低毒”的特點。

　 　“523”大協(xié)作發(fā)揮重要作用

　　青蒿素的研究歷程與成果表明，這是全國“523”項目大協(xié)作的產(chǎn)物。1978年11月28日在揚州召開青蒿素鑒定會時，主要研究單位就列了6家，主要協(xié)作單位有39家之多，參加鑒定會的人員達100多人。青蒿素鑒定書有這樣的記載：1972年以來，全國十個省、市、區(qū)用青蒿制劑和青蒿素制劑在海南、云南、四川、山東、河南、江蘇、湖北以及東南亞等惡性瘧、間日瘧流行地區(qū)，進行了6555例臨床驗證。其中青蒿素制劑治療2099例。這么大的工作量，即使在今天，靠幾個單位也是難以完成的?？梢?，全國大協(xié)作對促進青蒿素的開發(fā)起到了至關重要的作用。而這個大協(xié)作的組織、協(xié)調者，就是全國“523”辦公室。

　 　被國際認可

　　隨著“文化大革命”結束，中國大力推進改革開放，國際交往日趨活躍。此時，青蒿素的發(fā)明引起世界衛(wèi)生組織（WHO）的高度關注。1981年10月，經(jīng)WHO致函中國衛(wèi)生部，提議在中國北京召開青蒿素國際會議。這就是中國首次向世界全面公開青蒿素抗瘧成就的大會。會議的組織工作由WHO和中研院共同組成的組織委員會負責。與會的美、英、法、印等國的7位專家，對我國科學工作者繼承傳統(tǒng)醫(yī)學遺產(chǎn)并與現(xiàn)代科學技術相結合，創(chuàng)造出的獨特的科研成就造福人類表示欽佩，對取得的成就表示衷心的祝賀。

　　屠呦呦代表課題組以《青蒿素的化學研究》為題，第一個作報告，會議主席WHO瘧疾化療科學工作組阿南德教授高興地評論說：青蒿素的發(fā)現(xiàn)和青蒿素類衍生物的研究成功，其重要意義在于，該類化合物的獨特結構以及抗瘧作用方式，和任何已知抗瘧藥毫無雷同之處。這就為今后設計合成新的抗瘧藥提供了新思路。會上，藥理、毒理、臨床等方面的專家也作了詳盡的報告，青蒿素由此為世界所熟知。

　　WHO從1995年起，陸續(xù)將我國研發(fā)生產(chǎn)的蒿甲醚、青蒿琥酯和蒿甲醚-苯戊醇復方列入WHO第9、11和12版《基本藥物目錄》，推薦給世界各國。由我國自行研制的青蒿素類抗瘧藥進入WHO基本藥物目錄，這在歷史上還是第一次。

　　青蒿素類藥物在世界范圍內的廣泛應用，大幅度降低了全球瘧疾病死率，成為全球瘧疾治療的首選藥，得到了世界的公認。青蒿素的發(fā)明為人類帶來了一種全新結構的抗瘧新藥，解決了長期困擾醫(yī)學界的對奎寧類藥物已經(jīng)產(chǎn)生耐藥性的瘧疾治療問題，這是中國對世界醫(yī)學所做的重要貢獻，其中飽含了屠呦呦和其同事的艱辛努力，充滿了中西醫(yī)藥融會貫通的智慧。