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3月16日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Clinical Investigation 在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海巴斯德研究所腸道菌與發(fā)育和健康中心肖暉課題組的研究論文“Gut epithelial TSC1/mTOR controls RIPK3-dependent necroptosis in intestinal inflammation and cancer”。該研究發(fā)現(xiàn)mTOR信號通路是感知飲食和腸道菌群，調(diào)控腸上皮細(xì)胞壞死，維持腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵通路，為炎癥性腸病和腸癌的藥物研發(fā)和治療提供了新思路。

炎癥性腸病IBD (Inflammatory Bowel Disease) 包括克羅恩病 (Crohn’s disease) 和潰瘍性結(jié)腸炎 (Ulcerative colitis)，是臨床上常見的消化道疾病，其發(fā)病原因非常復(fù)雜，往往涉及到遺傳基因、飲食和腸道菌等環(huán)境因素之間的相互作用。由于現(xiàn)代生活方式、飲食結(jié)構(gòu)的變化，IBD的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐年上升。但人們目前對IBD的致病機(jī)理還缺乏深入了解，治療手段也非常有限，因此迫切需要全面挖掘IBD的致病機(jī)制。近幾年的研究表明磷酸激酶RIPK3和效應(yīng)分子MLKL介導(dǎo)的程序性壞死在影響腸道上皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡，促進(jìn)慢性腸炎中起重要作用。但腸道中調(diào)控細(xì)胞壞死的分子機(jī)制還不清楚，特別是與飲食營養(yǎng)和腸道菌群的關(guān)系不明確。

mTOR是整合細(xì)胞內(nèi)、外的營養(yǎng)和生長信號，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝、生長和分化發(fā)育的核心分子，其活性受到TSC1和TSC2異源二聚體的精細(xì)調(diào)控。研究人員首先發(fā)現(xiàn)高脂、高蛋白飲食可以促進(jìn)腸上皮細(xì)胞mTOR信號通路激活和細(xì)胞壞死，加劇小鼠腸炎的惡化。此外，mTOR激活和細(xì)胞壞死在IBD病人中呈現(xiàn)正相關(guān)性，表明mTOR通路可能參與腸炎致病。接下來，研究人員利用Tsc1腸上皮細(xì)胞特異性敲除小鼠進(jìn)一步研究mTOR通路在腸炎中的功能。研究發(fā)現(xiàn)Tsc1敲除小鼠在穩(wěn)態(tài)情況下腸上皮細(xì)胞壞死增加，腸道屏障功能受損；在DSS誘導(dǎo)小鼠腸炎時，Tsc1敲除小鼠腸上皮細(xì)胞壞死加劇，表現(xiàn)出更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)和更高的死亡率。進(jìn)一步敲除壞死調(diào)節(jié)分子RIPK3或MLKL后，Tsc1敲除小鼠中小鼠腸炎癥狀得到明顯改善，表明調(diào)節(jié)性細(xì)胞壞死在其中起著關(guān)鍵作用。機(jī)制上，該研究發(fā)現(xiàn)了調(diào)節(jié)RIPK3降解的一個新E3泛素連接酶TRIM11，其活性受到mTOR信號和腸道菌群的調(diào)節(jié)。去除腸道菌可以下調(diào)RIPK3表達(dá)，減輕腸上皮細(xì)胞壞死及腸炎的發(fā)生。此外，研究人員還利用AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸癌模型，證明mTOR-RIPK3在結(jié)腸癌發(fā)病中也起著重要作用，為結(jié)腸癌的治療提供了新靶點(diǎn)。

中國科學(xué)院大學(xué)博士謝亞棟為論文的第一作者，碩士趙亦帆為第二作者，上海巴斯德所研究員肖暉和復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授李華斌為論文的共同通訊作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金委國際合作重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃、中科院先導(dǎo)B項(xiàng)目等的資助。

論文鏈接

圖示：飲食營養(yǎng)和腸道菌群調(diào)節(jié)腸上皮中TSC1/mTOR和TRIM11/RIPK3信號，影響細(xì)胞壞死和腸炎、腸癌的模式圖。