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中國科學技術(shù)大學免疫學研究所教授魏海明、傅斌清和田志剛課題組合作研究發(fā)現(xiàn)，蛻膜自然殺傷細胞（NK細胞）高表達轉(zhuǎn)錄因子PBX1，能夠增強生長因子轉(zhuǎn)錄，促進胚胎發(fā)育；NK 細胞 PBX1 功能異常與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因存在相關(guān)性。研究成果于4月1日以PBX1 Expression in Uterine Natural Killer Cells Drives Fetal Growth 為題，在線發(fā)表于《科學-轉(zhuǎn)化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）雜志，該研究揭示了一種蛻膜NK細胞促進胚胎發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機制，為基于蛻膜 NK 細胞的生殖相關(guān)疾病免疫治療提供新思路與新靶標。

妊娠早期，母胎界面蛻膜組織中 NK 細胞迅速增加，可約占淋巴細胞總量的70%。魏海明課題組先前研究發(fā)現(xiàn)蛻膜 NK 細胞具有產(chǎn)生生長因子促進胚胎發(fā)育的重要功能，相關(guān)研究成果曾作為封面文章于2017年12月發(fā)表在免疫學期刊Immunity。然而，調(diào)控蛻膜 NK 細胞產(chǎn)生生長因子促進胚胎發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及分子機制尚不清楚，與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因相關(guān)性也有待進一步探討。

轉(zhuǎn)錄因子的鑒定是確認新型功能細胞亞群的有力證據(jù)，課題組通過蛻膜 NK 細胞全基因篩選并結(jié)合產(chǎn)生生長因子蛻膜NK 細胞亞群的分析，鑒定轉(zhuǎn)錄因子 PBX1 在產(chǎn)生生長因子的蛻膜NK 細胞亞群中高表達。通過信號通路抗體芯片篩查發(fā)現(xiàn)，胚胎來源的HLA-G 信號可以通過蛻膜 NK 細胞表面 ILT2 分子激活蛻膜 NK 細胞 PI3K-AKT 信號通路，驅(qū)動 PBX1 的表達。進一步通過染色質(zhì)免疫共沉淀測序分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子 PBX1 可以直接結(jié)合生長因子PTN 和 OGN 的啟動子，增強其轉(zhuǎn)錄表達。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種困擾妊娠期女性的常見妊娠相關(guān)疾病，嚴重影響生殖健康，而其中近50%患者病因不明，臨床診斷為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。課題組通過對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜組織基因檢測，發(fā)現(xiàn)患者 PBX1 低表達，且全外顯子測序結(jié)果提示患者蛻膜 NK 細胞中，存在 PBX1G21S功能性突變。NK 細胞 Pbx1 條件型缺陷小鼠和表達 PBX1G21S的 NK 細胞轉(zhuǎn)輸小鼠，均出現(xiàn)胚胎生長受限表型，進一步證明蛻膜 NK 細胞PBX1 功能異常與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因存在相關(guān)性。

中國科大生命科學與醫(yī)學部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室、合肥微尺度物質(zhì)科學研究中心和中國科大附屬第一醫(yī)院博士后周永剛為第一作者，魏海明、傅斌清和田志剛為論文共同通訊作者，清華大學教授董忠軍、上海交通大學教授沈楠、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所教授張笑人、中國科大附屬第一醫(yī)院童先宏、鄭州大學附屬第一醫(yī)院孔祥東等參與研究工作。該研究工作得到科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金和安徽省自然科學基金等支持。

論文鏈接

圖1：蛻膜 NK 細胞促進胚胎發(fā)育。母胎界面 NK 細胞（黃色）仿佛“機器人保姆（Robotic Nannies）”滋養(yǎng)胚胎發(fā)育，而轉(zhuǎn)錄因子 PBX1 是驅(qū)動生長因子PTN（藍色）和 OGN（白色） 產(chǎn)生的強大發(fā)動機（王國艷和陳磊繪制）。