在美國Hatch-Waxman法案建立創(chuàng)仿平衡機(jī)制，州法律鼓勵使用仿制藥以及FDA鼓勵仿制藥競爭的背景下，2016年，原研藥的處方藥市場份額占比僅為11%。原研藥企業(yè)積極尋求應(yīng)對措施，在仿制藥開發(fā)、提交簡略新藥申請（ANDA）、審評及獲批上市的各個階段阻止競爭。同時，美國國會和FDA為確保仿制藥可及性與藥物創(chuàng)新激勵平衡也及時作出政策調(diào)整。

　　原研藥企業(yè)阻止仿制藥競爭

　　利用授權(quán)仿制藥在專利到期前搶占市場  授權(quán)仿制藥是指“化學(xué)成分與特定原研藥相同，由原研藥企業(yè)在已批準(zhǔn)新藥申請（NDA）的情況下授權(quán)上市銷售的仿制藥”，也稱為“原研仿制藥”。原研藥企業(yè)與受托企業(yè)達(dá)成委托生產(chǎn)銷售協(xié)議，在市場上銷售與原研藥規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)完全相同的仿制藥版本。授權(quán)仿制藥經(jīng)過原專利持有人的授權(quán)，上市的過程比ANDA途徑更簡單，且由于其價格低于原研藥但高于仿制藥，因此可在原研藥專利即將到期、仿制藥大量涌入的“專利懸崖”期內(nèi)搶占市場份額，彌補(bǔ)前期研發(fā)投入。2004年11月，美國邁蘭制藥有限公司作為呋喃妥英的首仿企業(yè)，根據(jù)《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法》第355（j）（5）（B）條對原研藥企業(yè)寶潔公司授權(quán)第三方Watson公司銷售授權(quán)仿制藥提出訴訟，要求FDA禁止Watson公司在180天市場獨(dú)占期內(nèi)銷售授權(quán)仿制藥，但未訴訟成功。FDA認(rèn)為首仿藥的市場獨(dú)占針對后續(xù)ANDA，F(xiàn)DA無權(quán)禁止NDA持有人的授權(quán)仿制藥銷售。

　　利用REMS拒絕向仿制藥企業(yè)提供研究用樣品  風(fēng)險評估與減低策略（Risk Evaluation Mitigation Strategy，REMS）為“管理與藥品或生物制品有關(guān)的已知或潛在嚴(yán)重風(fēng)險的一種策略或計劃”。《美國法典》第21卷規(guī)定，REMS應(yīng)在為確保藥品利益大于風(fēng)險的必要情況下提交。若原研藥的REMS獲批，則同類仿制藥必須在ANDA中證明其有能力滿足REMS中的所有要求。由于仿制藥企業(yè)通常難以滿足REMS中的確保安全使用要素（ETASU）要求（對藥品銷售的限制性規(guī)定），NDA申請人傾向于引用更多ETASU，使仿制藥企業(yè)無法滿足REMS要求，以此拒絕向仿制藥企業(yè)提供樣品，阻礙其開展生物等效性研究，達(dá)到延遲仿制藥上市的目的。截至2017年9月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)72個含有REMS的新藥申請，其中43個（60％）含有ETASU。

　　利用REMS的可專利性進(jìn)行訴訟以阻止ANDA獲批  根據(jù)《美國法典》第21卷，原研藥企業(yè)的專利應(yīng)為①藥品成分專利；②制劑專利，包括配方和組成成分專利；③用途專利。禁止提交工藝專利、包裝專利、代謝產(chǎn)物或中間體專利。但根據(jù)美國專利法，只要滿足新穎性，且總體上，專利的主題對于該主題相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說不是顯而易見的，即可獲得專利。利用FDA要求與美國專利法的沖突，部分原研藥企業(yè)獲得REMS專利，既不屬于藥品成分專利、制劑專利，也不屬于用途專利，并將其登記到橙皮書中，甚至為不同藥品登記相同的專利信息，以在首仿藥提出專利挑戰(zhàn)后起訴仿制藥對REMS專利侵權(quán)，獲得30個月的審評遏制期，阻止ANDA獲批。

　　利用公民請愿書延長ANDA的審批時間  公民請愿書是任何“利益相關(guān)者”（包括非美國公民）可以要求FDA“發(fā)布、修改或撤銷法規(guī)或命令”或“采取或不采取任何其他形式的行政訴訟”的工具。所有公民請愿書必須包括請愿者希望FDA發(fā)布、修改或撤銷的規(guī)定、命令或行政訴訟。原研藥企業(yè)在仿制藥ANDA審評期間通過多次提交公民請愿書，或提交無價值、篇幅長的請愿書延長ANDA審評時間，阻礙仿制藥上市。

　　根據(jù)《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法》第505（q）條，原研藥可提交公民請愿書（以下簡稱“505（q）公民請愿書”），要求FDA延遲批準(zhǔn)ANDA，以確保審評藥品的安全性和有效性。FDA審查公民請愿書花費(fèi)大量的時間成本和人力資源，請愿書審查期間ANDA審評暫停，因此，多次提交請愿書以及提交無價值、長篇幅請愿書會增加審評時間，延遲ANDA的批準(zhǔn)。

　　通過產(chǎn)品改良延長專利期和市場獨(dú)占期  產(chǎn)品改良，通常也稱為重新配方，是指企業(yè)對藥品的配方或劑型等外在形式做細(xì)微變更，代替原研藥上市銷售，通常包括劑型改變、化學(xué)結(jié)構(gòu)改變以及成分重組三種形式。產(chǎn)品改良本質(zhì)上不是藥物創(chuàng)新。原研藥企業(yè)在專利保護(hù)期將至、仿制藥未上市前先發(fā)制人，鼓勵臨床醫(yī)生使用改良制劑，有效搶占市場，低價仿制藥因而難以進(jìn)入市場。

　　美國國會及FDA的政策調(diào)整

　　國會提議立法阻止REMS濫用  2016年，美國國會建立《創(chuàng)建和重建公平獲取等效樣品法案》（CREATES法案），通過民事訴訟程序幫助FDA解決原研藥企業(yè)利用REMS拒絕提供樣品的困境。原研藥企業(yè)以REMS為由拒絕提供樣品時，仿制藥企業(yè)可向法院提起訴訟以維護(hù)權(quán)益、獲得樣品。同時，還允許原研藥企業(yè)在仿制藥企業(yè)提出樣品請求的31天內(nèi)，以合理方式出售樣品。CREATES立法提案既為仿制藥企業(yè)提供有利的訴訟手段，又給予原研藥企業(yè)合理收益回報，可有效維護(hù)原研藥與仿制藥企業(yè)的利益平衡。

　　增修公民請愿書規(guī)定  為限制原研藥企業(yè)的某些公民請愿書阻礙仿制藥申請獲批，2007年9月，《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法》新增第505（q）條對公民請愿書批準(zhǔn)及民事訴訟的規(guī)定，該條規(guī)定適用于要求FDA對未處理ANDA申請以及其他簡略申請采取行動的公民請愿書，但該條規(guī)定未明顯改善濫用公民請愿書的狀況。2012年7月，《食品藥品管理安全與創(chuàng)新法案》修訂該條規(guī)定，將FDA裁決公民請愿書的時間從180天縮短到150天。

　　調(diào)整仿制藥企業(yè)的收費(fèi)政策  根據(jù)FDA于2016年對ANDA持有人申請數(shù)量及生產(chǎn)狀況的調(diào)查，28.3%的仿制藥企業(yè)擁有84.8%的ANDA，大量的ANDA由少量企業(yè)持有。因此，美國通過降低仿制藥企業(yè)的費(fèi)用負(fù)擔(dān)鼓勵仿制藥競爭。根據(jù)《仿制藥使用者付費(fèi)法案》要求，仿制藥企業(yè)應(yīng)在提交ANDA時付費(fèi)，且設(shè)施費(fèi)用較高，部分小型仿制藥企業(yè)費(fèi)用負(fù)擔(dān)過重。2017年，《仿制藥使用者付費(fèi)修正案Ⅱ》生效實施，取消批準(zhǔn)前補(bǔ)充申請費(fèi)用，降低設(shè)施費(fèi)，并設(shè)立ANDA持有人費(fèi)用，以此降低持有ANDA數(shù)量較少的小企業(yè)的費(fèi)用負(fù)擔(dān)。

　　在市場競爭機(jī)制中，原研藥與仿制藥發(fā)展的平衡并不是絕對平衡，而是雙方在市場中競爭并謀求利益的過程建立的動態(tài)平衡。美國為保證這種平衡的穩(wěn)定性，不斷作出政策調(diào)整和改進(jìn)，在保障低價仿制藥可及性的同時，激勵藥物創(chuàng)新，其在平衡仿制藥發(fā)展與藥物創(chuàng)新激勵過程中出現(xiàn)的問題及獲得的經(jīng)驗教訓(xùn)值得我們深入學(xué)習(xí)和研究。

　　（作者單位：沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院；沈陽藥科大學(xué)國際食品藥品政策與法律研究中心）