抑郁癥作為全球第四大疾病，有3.5億患者飽受該病的折磨。據(jù)IQIVA統(tǒng)計，2017年美國和歐洲的抗抑郁藥市場規(guī)模分別達到56.2億美元和30億美元。我國抗抑郁藥市場方興未艾。相關數(shù)據(jù)顯示，2015~2017年，我國抗抑郁藥市場以12.9%的年復合增長率上升，2017年市場規(guī)模達到46.4億元。

　　目前，全球至少有68個抗抑郁癥藥物上市，其中最暢銷的8個為：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米氮平、度洛西汀和阿米替林，總銷售額超過全球抗抑郁藥市場的80%。

　　新藥研發(fā)進展緩慢

　　當前，由于重磅抗抑郁癥藥物的專利到期，全球抗抑郁癥藥物市場嚴重萎縮，造成新藥研發(fā)進展比較緩慢。究其原因主要有兩點：一是受制于人類對自身神經系統(tǒng)和情緒調控系統(tǒng)的了解不深入，新上市的藥物在機制上沒有突破性創(chuàng)新；二是現(xiàn)有藥物對難治性抑郁癥無效，長期服用存在較大的副作用，從而提高了新藥的審批門檻，促使該領域新藥研發(fā)的投入和風險不斷加大。

　　現(xiàn)階段，抗抑郁癥藥物研發(fā)方向以開發(fā)新的適應證和開拓新的作用靶點為主。其中，現(xiàn)有抗抑郁癥藥物增加的適應證包括：強迫癥和強迫譜系障礙、驚恐障礙及其他神經癥與心因性精神障礙，以及神經性厭食癥與神經性貪食癥等；而研發(fā)的新型抗抑郁藥要求不良反應更小，治療效果更強，最理想的抗抑郁藥是能夠同時作用于NE、5-HT和DA多個特定作用位點，抑制它們再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用，但又不作用于引起不良反應的作用位點。

　　近年上市的6種新藥

　　雖然研發(fā)抗抑郁癥藥物面臨諸多困難，但仍有多家制藥公司在不斷努力，陸續(xù)有新產品獲批上市。

　　別孕烯醇酮于今年3月19日獲美國FDA批準上市，商品名為Zulresso，劑型為靜脈注射劑。該藥作為一種治療癲癇和抑郁癥的γ-氨基丁酸A型受體調節(jié)劑，最初由Ligand公司研發(fā)，2011年授權給Sage Therapeutics公司，用于治療產后抑郁癥。別孕烯醇酮是第一個獲FDA批準的產后抑郁癥治療藥物。

　　艾氯胺酮作為一種非競爭性和亞型非選擇性活動依賴性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，具有一種全新的獨特作用機制，其作用原理與目前市面上其他治療抑郁癥的藥物不同。今年3月5日，艾氯胺酮獲FDA批準上市，商品名為Spravato，劑型為鼻噴劑。此次批準是基于一項1700多例難治性抑郁癥成人患者參與的三期臨床試驗的結果，使Spravato成為過去30多年來首個具有新作用機制的抗抑郁癥藥物。但由于該藥為氯胺酮的異構體，其是在爭議中獲批的，有人持反對態(tài)度，擔心艾氯胺酮是否會被濫用以及是否會出現(xiàn)意想不到的副作用。

　　布瑞哌唑于2015年7月獲FDA批準上市，是一種多巴胺D2（DRD2）受體/5-HT1A受體激動劑和5-HT2A受體拮抗劑，由大冢制藥和靈北制藥聯(lián)合開發(fā)，適用于治療成人精神分裂癥，并且聯(lián)合抗抑郁藥輔助治療成人重度抑郁癥。據(jù)悉，重度抑郁癥是一種復發(fā)性疾病，并且致命，約有15%的患者選擇自殺結束生命。據(jù)統(tǒng)計，美國目前約有1600萬例重度抑郁癥患者，每年發(fā)生自殺事件4.1萬余例，其中許多是因抑郁癥未得到治療或治療不良所致。

　　沃替西汀于2013年9月獲FDA批準，由日本武田和靈北制藥合作開發(fā)，用于重度抑郁癥成人患者的治療。該藥是一種5-羥色胺再攝取抑制劑，同時也是5-HT1A受體激動劑、5-HT1B受體部分激動劑，以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受體拮抗劑。沃替西汀被認為是第一個和唯一一個與藥效學活性相結合的化合物。該藥適用于治療重度抑郁癥，是美國市場中增長最快的新型抗抑郁癥藥物。

　　左旋米那普侖于2013年7月獲FDA批準上市，是一種強效的、選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，由森林制藥（Forest）開發(fā)，劑型為口服緩釋膠囊，用于治療重度抑郁癥。

　　鹽酸維拉佐酮于2011年1月獲FDA批準上市，由美國Trovis Pharmaceuticals LLC公司開發(fā)，用于治療成人重度抑郁癥，商品名為Viibryd。該藥是第一個吲哚烷基胺類抗抑郁癥藥物，具有選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑和5-HT1A受體激動劑雙重作用。

　　處在新藥申請/臨床試驗階段的產品

　　除了上述近年來獲FDA批準上市的抗抑郁癥藥物外，還有一部分產品正處在新藥申請和臨床試驗階段。本文主要介紹2個處在新藥申請、6個處在臨床試驗階段的產品。

　　Lumateperone（ITI-007）是一種多巴胺D2受體調節(jié)劑和5-HT2A受體拮抗劑，用于治療精神分裂癥、雙相型抑郁癥和行為紊亂。Lumateperone的作用機制新穎，其與5-HT2A受體的親和力達到多巴胺D2受體親和力的60倍，這一數(shù)字遠遠高于目前市面上幾乎所有的非典型抗精神病藥。有觀點認為，這一機制可有效減少副作用。目前，Lumateperone已經在美國提交新藥申請，用于治療精神分裂癥。此外，Lumateperone還在進行治療精神分裂癥及雙相型抑郁癥的三期臨床試驗和治療阿爾茨海默病的二期臨床試驗。

　　Samidorphan/Buprenorphine是一種新型的阿片類藥物調節(jié)劑，它結合了μ-阿片受體拮抗劑和阿片受體部分激動劑來平衡難治性抑郁癥患者的大腦功能。2017年，Alkermes公司在美國提交了新藥申請。2018年4月，F(xiàn)DA接受其用于輔助治療重度抑郁癥的新藥申請。

　　據(jù)統(tǒng)計，目前共有33個抗抑郁癥相關項目處于三期臨床試驗階段，其中僅6個在研、5個無進展、22個已終止。

　　魯拉西酮/環(huán)絲氨酸：由NeuroRx公司開發(fā)的環(huán)絲氨酸（治療肺結核）和魯拉西酮（抗精神分裂癥）組成的復方制劑，鹽酸魯拉西酮為中樞多巴胺D2（DRD2）和5-HT2A受體拮抗劑。目前正在進行治療雙相型抑郁癥的三期臨床試驗。

　　Rapastinel（GLYX-13）：一種NMDA受體部分激動劑，擬用于治療重度抑郁癥，2014年在美國獲得快速通道資格。2015年，GLYX-13完成二期臨床試驗，得到了一些積極的實驗結果，獲得FDA突破性新藥認定。目前，GLYX-13正在開展三期臨床試驗，作為難治性重度抑郁癥的輔助治療。但今年3月公開的3項關鍵性三期臨床研究結果顯示，GLYX-13治療組與安慰劑組在主要終點和關鍵次要終點方面沒有區(qū)別。

　　Olanzapine/Samidorphan：一種μ-阿片受體拮抗劑和多巴胺受體/5-羥色胺受體拮抗劑（奧氮平）組成的復方，由Alkermes公司研發(fā)，處于三期臨床試驗階段，用于治療雙相型抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病。該化合物正在美國和歐洲進行臨床試驗研究，Alkermes公司計劃于今年年中向FDA提交新藥申請。

　　SAGE-217：由Sage Therapeutics公司研發(fā)，目前處于治療產后抑郁癥和重度抑郁癥的三期臨床試驗，治療雙相型抑郁癥、失眠癥、特發(fā)性震顫和帕金森病的二期臨床試驗，治療癲癇發(fā)作的一期臨床試驗和治療運動障礙的臨床前試驗。2018年2月，Sage Therapeutics公司宣布FDA授予該藥突破性療法認證，用于治療重度抑郁癥。

　　鹽酸安舒法辛：一種潛在的治療抑郁癥的5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，綠葉制藥集團有限公司原研。2015年獲批臨床；2018年6月，綠葉制藥啟動鹽酸安舒法辛的三期臨床 試驗。

　　安非他酮/右美沙芬：目前處于治療抑郁癥的三期臨床試驗、治療阿爾茨海默病患者情緒激動的二/三期臨床試驗階段，以及用于戒煙治療的二期臨床試驗。2017年，F(xiàn)DA將安非他酮/右美沙芬治療抑郁癥和阿爾茨海默病患者情緒激動的申請列入快速審批名單。

　　綜上，抑郁癥治療領域具有很大的潛力，但近年來抗抑郁癥藥物研發(fā)總體缺乏突破性創(chuàng)新。  [作者：華諾通（北京）醫(yī)藥科技有限公司 馬千里]