美國食品藥品管理局（FDA）將醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)確定為21 世紀重點推動的工作，主要涉及對醫(yī)療器械產(chǎn)品實施監(jiān)管，向社會傳播相關(guān)信息，以及建立制訂法規(guī)和指導(dǎo)原則。FDA通過頂層設(shè)計、全員啟動、創(chuàng)新急需、優(yōu)先突破、回饋社會等方法推進醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)，其具有決策戰(zhàn)略優(yōu)先、強調(diào)臨床急需、安全有效創(chuàng)新等發(fā)展特點。

　　FDA的戰(zhàn)略及優(yōu)先方向

　　從2004年開始，F(xiàn)DA就以“關(guān)鍵路徑報告（critical path report）”倡議形式，著力使醫(yī)用產(chǎn)品的研發(fā)、審評和生產(chǎn)過程轉(zhuǎn)換成一種更加科學(xué)的方式。到2010年2月，F(xiàn)DA首次用“公共衛(wèi)生的高級監(jiān)管科學(xué)（advancing regulatory science for public health）”的報告形式，提出了監(jiān)管科學(xué)的基本架構(gòu)。2011年8月，又進一步明確了其總體戰(zhàn)略規(guī)劃，提出未來數(shù)年的優(yōu)先規(guī)劃及發(fā)展項目。該戰(zhàn)略規(guī)劃的設(shè)計主要是為了保證公共健康需要，并為今后面臨的挑戰(zhàn)和機遇做好充分準備。

　　FDA醫(yī)療器械與放射健康中心（CDRH）負責(zé)美國醫(yī)療器械的監(jiān)管工作。CDRH監(jiān)管科學(xué)委員會（RSS）在中心高層的領(lǐng)導(dǎo)下負責(zé)研究確認下一年度優(yōu)先開展的監(jiān)管科學(xué)項目，項目信息主要來源于CDRH職員及領(lǐng)導(dǎo)層的反饋。RSS基于醫(yī)療器械監(jiān)管需求及對公眾健康的影響程度，按照預(yù)定的標準對各個項目的需求程度進行評估。相關(guān)標準包括是否有利于推動醫(yī)療器械創(chuàng)新及新興技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用；是否在確保醫(yī)療器械安全有效性的基礎(chǔ)上促進產(chǎn)品的應(yīng)用價值；是否有利于隱患的快速識別、產(chǎn)品上市后風(fēng)險收益的預(yù)測、后續(xù)產(chǎn)品上市前通告或?qū)徟耐苿?；是否與公眾健康需求相對應(yīng)等。

　　CDRH在2017年對10個關(guān)鍵領(lǐng)域優(yōu)先開展監(jiān)管科學(xué)的研究，其中大多數(shù)項目與審評科學(xué)相關(guān)：1.利用大數(shù)據(jù)制定監(jiān)管決策；2.對醫(yī)療器械及材料進行現(xiàn)代化的生物相容性及生物學(xué)風(fēng)險評價；3.綜合利用真實世界數(shù)據(jù)及采集數(shù)據(jù)對多個領(lǐng)域進行監(jiān)管決策；4.開發(fā)預(yù)測及監(jiān)控醫(yī)療器械臨床有效性的試

　　驗方法；5.開發(fā)改進臨床試驗設(shè)計的方法及工具；6.開發(fā)計算機模擬技術(shù)為監(jiān)管決策提供支持；7.提高移動醫(yī)療性能并提高醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全；8.關(guān)注醫(yī)療器械抗菌、滅菌及再處理的實效性，減少對感染病癥的醫(yī)療處理；9.在制定監(jiān)管決策時招募并咨詢患者群體建議；10.利用精準醫(yī)療及生物標記物評估醫(yī)療器械性能、疾病診斷及疾病發(fā)展。

　　FDA除了從頂層設(shè)計上起草了上述綱領(lǐng)性文件外，近年來還與美國科學(xué)界攜手為監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展做了諸多工作。為了填補醫(yī)療器械評價技術(shù)的空白，減少監(jiān)管決策的不確定性，F(xiàn)DA投入大量資金用于建設(shè)研究實驗室，還設(shè)立了專門的內(nèi)部研究基金和用于與研究機構(gòu)、大學(xué)、社團等開展合作的專項預(yù)算經(jīng)費，以促進監(jiān)管科學(xué)成果的實際應(yīng)用。

　　技術(shù)審評案例分析

　　醫(yī)療器械上市前的技術(shù)審評是最能體現(xiàn)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)的一個環(huán)節(jié)，主要集中在對醫(yī)療器械上市前的安全性及有效性評價方面，比如研究創(chuàng)新醫(yī)療器械與人體的相互作用，對于新技術(shù)的測試方法研究，分析產(chǎn)品失效的可能原因等。

　　技術(shù)審評環(huán)節(jié)的監(jiān)管科學(xué)可以定義為“審評科學(xué)”，它著力于提升對醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性、有效性、產(chǎn)品性能以及質(zhì)量的技術(shù)審評水平，縮短產(chǎn)品上市時間，改善產(chǎn)品使用安全性，使申請人的上市負擔最小化。審評科學(xué)以促進醫(yī)療器械創(chuàng)新及確保采用新技術(shù)的產(chǎn)品真正改善公眾醫(yī)療健康水平為目標，以技術(shù)審評指導(dǎo)原則等指南性文件的制訂作為實現(xiàn)審評科學(xué)的重要手段。

　　以下是FDA在技術(shù)審評環(huán)節(jié)的一些實際案例，希望對國內(nèi)醫(yī)療器械監(jiān)管工作中出現(xiàn)的類似問題有所借鑒或啟發(fā)。

　　1.利用經(jīng)過驗證的體外模型和上市后加強隨訪跟蹤的方式減免臨床試驗

　　一般情形下，高風(fēng)險植入器械在上市前需開展前瞻性的隨機臨床試驗研究來驗證醫(yī)療器械臨床應(yīng)用的安全性及有效性。但某些情況下卻很難實際操作，這時可利用已有注冊器械的臨床數(shù)據(jù)或建模技術(shù)獲得的數(shù)據(jù)幫

　　助驗證臨床應(yīng)用的安全性和有效性。

　　以可在MRI環(huán)境下使用的起搏器為例，在新產(chǎn)品上市前，市售產(chǎn)品在MRI環(huán)境下，起搏器引線可能將MRI的射頻能量導(dǎo)入起搏器引線底端，進而引起加熱并存在燒傷心臟組織的潛在風(fēng)險。2011年，某公司起搏器通過改進導(dǎo)體形狀特征以及調(diào)整MRI掃描模式，降低了這種風(fēng)險。由于起搏器在臨床應(yīng)用中的加熱隱患很少發(fā)生，屬于小概率事件，而且人體實際臨床中很難預(yù)測最惡劣的情形，若將臨床試驗作為安全性的主要驗證則需要數(shù)千個樣本量。最終FDA只是審核了1項納入464例患者的臨床試驗結(jié)果。當時FDA審核依靠的就是強大的、經(jīng)過臺架試驗和動物研究驗證的數(shù)學(xué)模型。通過建立的數(shù)學(xué)模型能夠模擬關(guān)于器械型號/患者生理條件/MRI掃描參數(shù)組合方式的上千種情形，甚至可以模擬出很少發(fā)生的導(dǎo)致引線加熱的最惡劣情形。由于當時是第一次以這種數(shù)學(xué)模型的方式進行評價，所以對照模型生產(chǎn)企業(yè)也開展了一項臨床研究，就是對464例植入起搏器的患者隨機選擇進行或不進行MRI成像，通過對比MRI對兩組患者的影響，得出的結(jié)果與模型預(yù)測的一樣，臨床應(yīng)用中沒有MRI引起的引線加熱情況發(fā)生。此后，F(xiàn)DA在認證其他用于MRI環(huán)境的起搏器產(chǎn)品時，同樣采用了這種通過獲取適當臨床數(shù)據(jù)來確認實驗室數(shù)據(jù)和模型數(shù)據(jù)的方法。FDA指出，隨著依據(jù)模型作為驗證數(shù)據(jù)的經(jīng)驗的增加，下一代起搏器甚至不需要再進行臨床試驗。

　　可以預(yù)見，隨著計算機建模技術(shù)的發(fā)展，以后可能會有更多的醫(yī)療器械產(chǎn)品免于進行臨床試驗，而是通過模擬在“虛擬患者”身上獲得的“臨床”信息，推導(dǎo)得出臨床試驗的結(jié)果?；蛘呶磥淼呐R床試驗可以部分依靠數(shù)學(xué)模型獲得的信息，減輕招募更多患者的負擔。醫(yī)療器械采用這種方式進行上市前安全有效性評價后，如仍存在遠期不確定性，可采用上市后臨床評價作為補充。

　　2.罕見病/受益大于風(fēng)險/尚無批準的有效治療手段等情形允許開展上市前小樣本量的臨床試驗

　　一般情況下，對于申請注冊的高風(fēng)險醫(yī)療器械產(chǎn)品，通過臨床試驗驗證產(chǎn)品的安全

　　性和有效性通常需要相當數(shù)量的受試樣本，但對于一些罕見疾病，可入組的待治療患者比例很小。FDA此時依據(jù)以下原則進行審評：產(chǎn)品受益大于風(fēng)險；尚無批準的有效治療手段；該器械因某些方面特性成為患者唯一的或不得不考慮的選擇。

　　以一款視網(wǎng)膜假體為例，該產(chǎn)品可以使嚴重色素性視網(wǎng)膜炎失明患者恢復(fù)視覺功能。因為后期色素性視網(wǎng)膜炎患者較少，隨機對照試驗不可行，所以該醫(yī)療器械臨床試驗僅招募了30例志愿者。為滿足罕見病患者的醫(yī)療需求，該產(chǎn)品最終通過FDA人道主義器械豁免（Humanitarian Use Device，HUD）的途徑完成審批。

　　3.隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及科學(xué)認知水平的逐漸提高，對于醫(yī)療器械監(jiān)管要求不斷調(diào)整和演變

　　這里以椎間融合器產(chǎn)品為例，列舉該產(chǎn)品從全部要求開展臨床試驗到產(chǎn)品部分變更不再要求進行臨床試驗的演變過程。

　　第一階段（2002年前）：早期椎間融合器的全面臨床試驗。起初融合器被認為是高風(fēng)險醫(yī)療器械，因為這類產(chǎn)品缺乏大規(guī)模的臨床研究數(shù)據(jù)，產(chǎn)品遠期有效性尚未確定。這一時期的融合器上市前均需開展臨床試驗，通常是對具有一節(jié)或兩個鄰節(jié)脊柱生理功能退化的患者進行融合試驗。現(xiàn)在，對于含有藥物或其他特殊成分的新型融合器仍然采用這種方式進行臨床試驗，因為這種新型融合器的臨床應(yīng)用風(fēng)險可能很復(fù)雜。

　　第二階段（2002年后）：新產(chǎn)品與市售產(chǎn)品相比有所差異時的臨床試驗。這個階段，不含藥物或其他特殊成分的融合器已經(jīng)有大量臨床資料驗證其具有較好的有效性及安全性，F(xiàn)DA認為這些融合器屬于中等風(fēng)險的器械。通常，融合器制造商不需要進行臨床試驗就可以證明新的融合器產(chǎn)品和已經(jīng)上市的融合器“實質(zhì)等同”，但是當融合器設(shè)計有新的變化或適用人群發(fā)生改變時，仍需要一些臨床數(shù)據(jù)。生產(chǎn)企業(yè)可以利用已有的臨床數(shù)據(jù)（包括文獻和臨床經(jīng)驗）來支持融合器產(chǎn)品使用方法的擴展。例如，已上市的與患者自體骨配合使用的融合器，在相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的支持下，可以擴展為與異體骨配合使用的方式。

　　第三階段（2002年后）：產(chǎn)品的變更或改進不再需要臨床試驗。目前，融合器產(chǎn)品的部分變化，例如齒印和植入方向的變化不需要臨床試驗就可以得到驗證。依據(jù)與已上市融合器在物理機械性能方面的對比試驗數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA可以判定新融合器和已有融合器的功效相同，臨床應(yīng)用的風(fēng)險相當。

　　4.現(xiàn)代化的生物相容性評價方法應(yīng)用

　　對于植入患者體內(nèi)或接觸患者的醫(yī)療器械產(chǎn)品，必然要開展生物學(xué)相容性評價以判定產(chǎn)品與人體接觸時是否會引起生物相容性有關(guān)的風(fēng)險。通過生物學(xué)評價，監(jiān)管部門能夠推斷及確認有害化學(xué)物質(zhì)、免疫反應(yīng)因子等可能引起風(fēng)險的原因，例如污染物、生產(chǎn)工藝添加助劑的殘留、器械降解的副產(chǎn)物等。動物實驗往往被用來評價產(chǎn)品的長期生物相容性。但致癌性、生殖毒性、全身系統(tǒng)毒性等項目的動物實驗價格昂貴，試驗周期長，動物犧牲量大，有時還不能方便地轉(zhuǎn)化為人體內(nèi)風(fēng)險評價的有效數(shù)據(jù)。為此，選用較少負擔的非動物試驗途徑開展生物學(xué)評價已經(jīng)成為趨勢。這種評價方式包含了材料化學(xué)表征、毒理學(xué)評價、計算機模型建立、器械上市后隨訪及風(fēng)險評估工具的使用，涉及多種學(xué)科的融會貫通?，F(xiàn)代化的生物相容性及生物學(xué)風(fēng)險評價手段可節(jié)約醫(yī)療器械的研發(fā)費用，并縮短產(chǎn)品的上市周期，使患者更快地使用到新的產(chǎn)品。

　　2016年6月，F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于生物相容性評價的指導(dǎo)原則《Use of International Standard ISO 10993-1，Biological evaluation of medical devices - Part 1： Evaluation and testing within a risk management process》，對于可吸收材料、納米材料等特殊情形下的生物學(xué)評價提出一些觀點，如：建議對醫(yī)療器械最終產(chǎn)品和在降解過程中各個時間點的醫(yī)療器械進行生物相容性評價，以確保對中間反應(yīng)產(chǎn)物和最終降解產(chǎn)物進行評價；考慮可能與亞微米/納米顆粒相關(guān)的任何額外毒性問題，如器官的吸收、分布和蓄積、潛在代謝以及排泄等。

　　【本文摘編自《生物材料與組織再生》（付小兵等主編，人民衛(wèi)生出版社待出版）中《醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)概要》章節(jié)】