地球上一些動物是有毒的，毒液是它們用來防身或攻擊的“武器”。但是聰明的人類把一些毒性很強(qiáng)的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成了有用的甚至能挽救生命的藥物，比如肉毒桿菌。但愛美的女性都知道，通過注射肉毒桿菌來麻痹面部肌肉，可以去掉一些皺紋。其實(shí)肉毒桿菌最早被用于眼科疾病的治療，例如交叉眼和眼瞼抽搐，現(xiàn)在還用于防治偏頭痛。

　　肉毒桿菌只是眾多已被充分利用的有毒物質(zhì)之一?？茖W(xué)家們越來越多地把動物界中最致命的物質(zhì)轉(zhuǎn)化成藥物，只用很少量，就能起到很好的治療效果。動物毒素多肽的分子量相對其他毒素小，具有較高的特異性和分子多樣性，由基因直接編碼，作用劑量小但毒性很強(qiáng)，是作用于目標(biāo)生物體的關(guān)鍵生理成分。因此，動物毒素多肽作為藥物研發(fā)的天然資源被高度重視，大量來源于動物毒素多肽的藥物被美國FDA 批準(zhǔn)上市，還有部分來源于動物毒素的多肽藥物正處于臨床試驗(yàn)階段。

　　蛇毒素多肽藥物

　　蛇毒是一種主要由酶和非酶蛋白/多肽組成的混合物，來源于蛇毒素多肽的藥物很多已經(jīng)被應(yīng)用于臨床治療。

　　從巴西蝮蛇毒液中提取的一種五肽化合物，是緩激肽的增強(qiáng)因子，對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行裁剪和最小藥效團(tuán)Ala-Pro二肽修飾，合成了口服藥卡托普利。卡托普利通過增加緩激肽活性和抑制凝血酶來降低血壓，是治療高血壓的常規(guī)藥物。藥物學(xué)家對卡托普利的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造，依次開發(fā)了依那普利、賴諾普利、雷米普利、福辛普利等藥物。

　　在麟蝰蛇中發(fā)現(xiàn)的替羅非班是麟蝰蛇蛇毒蛋白肽模擬物，這是一種抗血小板藥物，也稱為糖蛋白Ⅱb /Ⅲa抑制劑。另一種抗血小板藥物埃替非巴肽幾乎與替羅非班同時(shí)上市，是一種合成的環(huán)七肽，是模仿東南侏羅紀(jì)響尾蛇毒液中的成分，具有較強(qiáng)的解整合素作用。研究顯示，急性冠脈綜合征患者使用埃替非巴肽的安全性略優(yōu)于替羅非班，但療效無顯著差異。

　　來自眼鏡蛇毒的口服抗凝劑Ximelagatra是一種維生素K拮抗劑，已在一些歐洲國家和南美國家獲批上市，但FDA沒有批準(zhǔn)其上市，原因是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高可能導(dǎo)致該藥物的肝毒性作用增強(qiáng)。因此，2006年該化合物的開發(fā)被叫停并從市場撤回。

　　來自綠曼巴蛇毒液的Cenderitide是第一個被發(fā)現(xiàn)的毒素利鈉肽(NP)，其對中性內(nèi)肽酶的降解具有一定的抑制作用，初步臨床數(shù)據(jù)表明，Cenderitide具有改善腎功能作用。用Cenderitide治療心力衰竭的患者已完成一系列一期和二期臨床試驗(yàn)，但研究者擔(dān)心該藥的不良反應(yīng)可能超過臨床獲益。

　　此外，還有從眼鏡蛇蛇毒短鏈α-神經(jīng)毒素中提取出來的Cobratoxin精制而成的鎮(zhèn)痛藥物，從臺灣眼鏡蛇蛇毒中分離出的心臟毒素Ⅲ(也稱為細(xì)胞毒素Ⅲ)用于阻止MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲，以及用于止血的雙鏈蛇毒凝血酶等。

　　蝎毒素多肽藥物

　　在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，蝎子是一種寶貴的中藥資源，具有熄風(fēng)鎮(zhèn)痙、通絡(luò)止痛和攻毒散結(jié)的功效，主要用于驚厥、癲癇、痙攣、中風(fēng)、破傷風(fēng)等疾病的診斷和治療。蝎毒液存在于蝎尾部毒腺組織內(nèi)，成分復(fù)雜，包括神經(jīng)毒素、細(xì)胞毒性肽、蛋白酶以及其他毒性成分，是一類具有多種生物活性的蛋白質(zhì)或多肽混合物。這些毒素與離子通道特異性結(jié)合，能夠阻斷通道電流或使門控動力學(xué)發(fā)生改變，從而改變細(xì)胞膜的通透性。

　　在蝎子毒液中發(fā)現(xiàn)的氯毒素多肽，在體外可延緩人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的活動。委內(nèi)瑞拉蝎的毒液具有抗菌和抗寄生蟲活性作用，在人體外可以抑制利什曼原蟲的生長。印度黑蝎的毒素蛋白Bengalin，在體外能引起人類白血病細(xì)胞的凋亡以及雌性大鼠骨質(zhì)疏松癥生化指標(biāo)的改善。蝎毒液中發(fā)現(xiàn)的α-神經(jīng)毒素，可以延緩神經(jīng)肌肉連接處鈉通道的失活，而鈉通道失活可能會增強(qiáng)神經(jīng)肌肉的反射和氣道收縮，理論上可以治療睡眠呼吸暫停癥。

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　　?？乾F(xiàn)存最古老的有毒動物之一。?？c刺胞動物門的其他成員一樣，具有許多特殊的刺細(xì)胞，廣泛分布于動物全身。從?？蟹蛛x出來的ShK毒素是一種有效的Kv1.3通道阻滯劑，Kv1.3通道在人效應(yīng)記憶T 細(xì)胞的激活(增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生)中至關(guān)重要，ShK可治療T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，例如多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。Kv1.3受體阻滯劑也被認(rèn)為是治療肥胖的靶點(diǎn)，ShK 毒素在治療肥胖和胰島素抗性中也具有潛在用途。ShK-186是ShK毒素的類似物，被稱為Dalazatide藥物，用于治療自身免疫性疾病。

　　水蛭毒素多肽藥物

　　水蛭是一味重要的中藥，用于治療腦出血和其他血栓相關(guān)疾病。水蛭的唾液腺中有一種有效的抗凝血劑——水蛭素。水蛭素能抑制血栓的形成，阻止宿主血液凝固。藥理學(xué)研究表明，水蛭素具有抗凝、抗血栓、抗動脈粥樣硬化、抗血小板聚集、抗腫瘤、抗炎、改善血液流變學(xué)以及對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)等功能。

　　基于水蛭素的抗凝血劑包括重組水蛭素(Lepirudin和Desirudin) 和水蛭素類似物比伐盧定。Lepirudin 被FDA 批準(zhǔn)用于治療肝素相關(guān)性血小板減少癥(HIT)和相關(guān)的血栓栓塞性疾病，但由于商業(yè)原因于2012年被撤銷。Disirudin被FDA批準(zhǔn)用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)后的深靜脈血栓栓塞或進(jìn)行膝關(guān)節(jié)成形術(shù)。比伐盧定被FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)皮冠狀動脈介入治療后不穩(wěn)定性心絞痛，HIT或HIT風(fēng)險(xiǎn)升高。但這些凝血酶抑制劑的使用具有一些缺點(diǎn)，例如出血、對腎功能的強(qiáng)烈依賴、缺乏解毒劑和反彈高凝狀態(tài)等。因此，迫切需要開發(fā)高效且安全的抗凝血劑水蛭素衍生物。

　　動物毒素多肽類藥物在臨床應(yīng)用上已經(jīng)取得巨大成就，這讓更多人意識到動物毒素多肽類藥物研發(fā)的巨大潛力。目前還有大量動物毒素未被開發(fā)，而許多動物毒素類藥物在臨床治療的有效性、安全性等方面的問題還有待進(jìn)一步驗(yàn)證，因此，以動物毒素為基礎(chǔ)的藥物研發(fā)同時(shí)也具有莫大挑戰(zhàn)。（藥渡供稿）