EP元素雜質(zhì)控制要求的增修訂

　　為保證核發(fā)上市許可的一致性，2014年6月，在歐洲藥典委員會第149次會議上，歐洲藥品質(zhì)量管理局（EDQM）制訂了對EP重金屬通則的修訂策略，將通則5.20“金屬催化劑和金屬試劑殘留”作為修訂的第一步。一旦ICH Q3D指導(dǎo)原則在歐盟進(jìn)入第五階段，則采用ICH Q3D取代現(xiàn)有通則5.20的相關(guān)內(nèi)容。

　　2014年7月18日，EDQM宣布了其元素雜質(zhì)實(shí)施策略及ICH Q3D指導(dǎo)原則的實(shí)施計(jì)劃。2014年9月，ICH Q3D第四階段終稿簽字生效并在其網(wǎng)站上公布后，EDQM人用藥品委員會（CHMP）于幾周內(nèi)設(shè)定了ICH Q3D在歐盟的實(shí)施日期，新注冊申請須于2016年7月執(zhí)行，所有已在歐盟上市的制劑于2017 年12月執(zhí)行。

　　2015年3月，在歐洲藥典委員會第151次會議上，EDQM針對EP中受到ICH Q3D影響的內(nèi)容批準(zhǔn)了更詳細(xì)的策略。一是從各論中刪除通則2.4.8重金屬檢查法的引用。由于需修訂的各論較多，從所有各論中刪除的最終日期統(tǒng)一在EP9.0版（生效時(shí)間為2017年1月1日）。值得注意的是，在各論中沒有列入重金屬檢查項(xiàng)并不意味著企業(yè)不需控制產(chǎn)品中的元素雜質(zhì)水平。二是對于EP中已有的ICH Q3D1類、2A類、2B類和3類單個(gè)元素雜質(zhì)的檢測，將由相關(guān)的專家組進(jìn)行逐個(gè)評估。除另有規(guī)定外，EDQM建議一旦ICH Q3D生效，原有EP各論中單個(gè)元素雜質(zhì)的檢測項(xiàng)將刪除。相反，對于沒有建立PDE限度的元素（例如鋁和鐵，即在ICH Q3D中被認(rèn)為是“其他元素”的元素雜質(zhì)），EP建議在各論中制定不同的檢測方法。三是通則5.20“金屬催化劑和金屬試劑殘留”，目前全文收載了EMA發(fā)布的金屬催化劑或金屬試劑殘留限度指南（EMEA/CHMP/ SWP/4446/2000），規(guī)定了14種金屬催化劑和金屬試劑的限度（銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕、鉬、鎳、釩、鉻、銅、錳、鋅、鐵），除銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕這6種元素的口服和注射限度與ICH Q3D一致外，其他元素限度均嚴(yán)于ICH。同時(shí)規(guī)定了原料藥供應(yīng)商應(yīng)在元素殘留聲明中說明使用了哪些元素、元素的類別、檢測結(jié)果小于口服或注射制劑的PDE等要求。

　　此次修訂后，通則5.20將不會再引用此指南，而是被替換為ICH Q3D的內(nèi)容在EP 9.3版中公布，實(shí)施日期為2018年1月1日。

　　從EP 9.3版開始，對各元素雜質(zhì)的種類和限度要求，均遵循了ICH Q3D。9.3版前，通則2.4.20“金屬催化劑和金屬試劑殘留”檢測，為金屬雜質(zhì)方法的開發(fā)，例如樣品制備和方法驗(yàn)證等提供了指導(dǎo)；自9.3版起，通則2.4.20題目名稱修改為“元素雜質(zhì)測定”，其術(shù)語和內(nèi)容與ICH Q3D指導(dǎo)原則保持一致。

　　通則5.20“金屬催化劑或金屬試劑殘留”也被ICH Q3D指導(dǎo)原則的內(nèi)容所替代，題目修改為“元素雜質(zhì)”，內(nèi)容概述了其在EP中的應(yīng)用。按照EP的執(zhí)行規(guī)定，盡管通則5.20照搬了ICH Q3D，但只要在EP各論中沒有引用，則該通則并非強(qiáng)制要求。因此，EP 9.3版對通論2034原料藥和2619藥物制劑進(jìn)行了修訂，并引用通則5.20，這使得ICH Q3D成為強(qiáng)制性法規(guī)，并成為所有該通論適用的藥品必須滿足的條件。

　　為了避免因在原料藥各論中刪除某些元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)而引起的誤解，通論2619藥物制劑增加了“無論產(chǎn)品是否屬于ICH Q3D的適用范圍，制定元素雜質(zhì)的控制策略和證明上市許可文件中所用的分析方法的適用性是制藥廠商的職責(zé)”這句話，表明對于不在5.20范圍內(nèi)的原料藥和藥物制劑（例如中草藥和放射性藥品等），企業(yè)也應(yīng)遵循ICH Q3D或ICH Q9指導(dǎo)原則中的條款，針對這些雜質(zhì)限度進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，必要時(shí)采用經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法測定。通則2.4.8重金屬檢查法已從原料藥各論引用中刪除，此后企業(yè)將選擇適當(dāng)?shù)脑胤治霾呗?，使其符合ICH Q3D的要求。

　　EP下一步將對各論中的元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)進(jìn)行修訂，以闡明對原料藥元素雜質(zhì)控制的期望。

　　把握實(shí)施元素雜質(zhì)控制要求時(shí)機(jī)

　　一是要考慮實(shí)施元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求對業(yè)界的影響。USP和EP對元素雜質(zhì)限度和測定的要求，大大提高了藥品中元素雜質(zhì)的檢出能力，這對于患者來說是巨大的利好，但對于企業(yè)或整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)而言，將面臨一次廣泛的產(chǎn)業(yè)升級。盡管采用USP、EP中的元素雜質(zhì)測定方法能降低注冊申請不被批準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)，但需購買昂貴的儀器，儀器總運(yùn)行成本較高，企業(yè)將不得不投入巨資對其檢測分析方法進(jìn)行升級，以符合新法規(guī)的要求。

　　此外，對于元素雜質(zhì)是否需要如此嚴(yán)格控制在業(yè)界也有爭論：首先，在食物中攝入的元素雜質(zhì)可能超過藥物中含量的若干倍；其次，目前ICH Q3D的適用范圍多在美國、歐盟和日本，但大量原料藥和輔料的供應(yīng)商均在這三個(gè)地區(qū)之外，是否需要將ICH Q3D的控制范圍進(jìn)行延伸；最后，如果在較大的范圍內(nèi)進(jìn)行控制，則成本可能上升，其風(fēng)險(xiǎn)與獲益比是否合理。盡管有如此多的顧慮，美國和歐盟還是堅(jiān)定地推行了ICH Q3D，并制定了實(shí)施時(shí)間表。

　　二是要考慮實(shí)施元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的策略及時(shí)機(jī)。ICH Q3D歷經(jīng)修訂完善，形成了目前被世界主流藥典基本認(rèn)可的元素雜質(zhì)控制指導(dǎo)原則。在ICH Q3D指導(dǎo)原則第四階段文件發(fā)布后，USP與EP對實(shí)施元素雜質(zhì)控制要求的策略相似，即首先聲明實(shí)施ICH Q3D，接著制訂適用于本地區(qū)的合適的元素雜質(zhì)限度和通用測定法通則和指導(dǎo)原則，然后刪除原有重金屬檢查法在各論品種中的引用，最后制定品種項(xiàng)下單個(gè)元素雜質(zhì)的限度及檢測方法，使元素雜質(zhì)控制要求得到有力貫徹。從USP和EP對元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求的修訂歷程可知，修訂都啟動(dòng)于ICH第四階段前或討論進(jìn)程中，此時(shí)的ICH指導(dǎo)原則相對成熟，之后的變化較小，可避免由于法規(guī)頻繁調(diào)整給業(yè)界帶來的不必要麻煩。

　　值得注意的是，若ICH Q3D第四階段的接受和公布延遲，將會影響ICH區(qū)域內(nèi)藥典的修訂推遲。所以，應(yīng)隨時(shí)關(guān)注ICH指導(dǎo)原則的修訂進(jìn)展，盡早掌握第四階段發(fā)布稿與前階段草案稿的區(qū)別，使業(yè)界有充分時(shí)間做好技術(shù)和資源方面的投資準(zhǔn)備。

　　盡早提高元素雜質(zhì)控制水平

　　目前在元素雜質(zhì)相關(guān)控制要求方面，《中國藥典》與USP和EP有較為明顯的差距。2015年版《中國藥典》未收載針對元素雜質(zhì)控制的相關(guān)通則及指導(dǎo)原則，僅在四部收載了通則0821重金屬檢查法，利用金屬雜質(zhì)與硫代乙酰胺或硫化鈉作用顯色的原理，與標(biāo)準(zhǔn)鉛在相同條件下的反應(yīng)結(jié)果進(jìn)行對比。此外，針對砷毒性大的特性，對砷元素的控制采用通則0822砷鹽檢查法。上述顯色測定總量的方法已顯得較為落后。

　　2018年，我國已成為ICH正式成員國和管委會成員，為加快推進(jìn)ICH相關(guān)要求在我國的實(shí)施進(jìn)程，在參考ICH Q3D指導(dǎo)原則及USP、EP實(shí)施策略的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國國情制定《中國藥典》元素雜質(zhì)限度和測定指導(dǎo)原則，提高我國藥品中元素雜質(zhì)控制水平和保障患者用藥安全勢在必行。對于制定該指導(dǎo)原則的研究方法，筆者建議如下：

　　一是選擇不同的原料藥、輔料及制劑，建立前處理方法，應(yīng)用ICP-AES、ICP-MS等多種儀器進(jìn)行元素雜質(zhì)的檢測并對結(jié)果進(jìn)行分析，同時(shí)與目前現(xiàn)行的重金屬檢查法進(jìn)行比較。

　　二是參照ICH Q3D建立合適的元素雜質(zhì)檢測方法，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，同時(shí)選擇適宜的藥品進(jìn)行檢測，對所建立的檢測方法進(jìn)行穩(wěn)定性、適用性及通用性的考察。

　　三是參考ICH Q3D、USP和EP的元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則，對各元素雜質(zhì)進(jìn)行分類并制定出各元素雜質(zhì)在原輔料及制劑中的限度。

　　USP<233>收載了ICP-AES（或ICP-OES）和ICP-MS兩種元素雜質(zhì)檢測方法，EP 2.4.20收載了原子發(fā)射光譜法（AES）、原子吸收光譜法（AAS）、X射線熒光光譜法（XRFS）、ICP-AES、ICP-MS五種元素雜質(zhì)檢測方法。ICH Q3D中雖然沒有指定具體的檢測方法，但明確指出除另有規(guī)定外，應(yīng)使用對每個(gè)元素具有專屬性的方法來控制。

　　2015年版《中國藥典》四部通則中已收載了AAS、ICP-AES（或ICP-OES）、ICP-MS法等，這些方法各具有不同的特點(diǎn)和適用性，應(yīng)結(jié)合藥品的特性，待測元素的種類、含量（或濃度）水平和實(shí)驗(yàn)室的儀器設(shè)備條件，以及是限量控制還是定量分析等不同目的，選擇其中之一或多種方法組合的方式作為測定解決方案。

　　ICH Q3D中的元素雜質(zhì)評估和控制方法、控制閾值等相關(guān)內(nèi)容，超出了藥典各論、通則通常的收載范圍，但由于可為執(zhí)行元素雜質(zhì)限度標(biāo)準(zhǔn)提供背景、原因和策略等信息，因此，若作為《中國藥典》指導(dǎo)原則收載，也可考慮對上述內(nèi)容作適當(dāng)闡述。

　?。ㄕ幾浴吨袊幨隆?019 年6月第33卷第6期，作者徐昕怡 劉貞）