近年來，增材制造工藝迅猛發(fā)展，其工藝精準、成本低、自動化程度高、生產(chǎn)可定制化等特點逐步顯現(xiàn)。有別于減材制造技術(shù)的大規(guī)模制式生產(chǎn)特點，定制化生產(chǎn)完美匹配了醫(yī)療界精準醫(yī)療的需求。國內(nèi)外業(yè)界對使用個性化醫(yī)療器械取代舊有規(guī)格化產(chǎn)品的呼聲越來越高，已逐步成為醫(yī)學(xué)界的共識。

　　面對這種情況，國內(nèi)外監(jiān)管部門和學(xué)界均進行了探索和思考。美國FDA發(fā)布了個性化增材制造醫(yī)療器械指南，歐洲也進行了相關(guān)的思索和探討。日前，國家藥品監(jiān)管局與國家衛(wèi)健委則聯(lián)合發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》。

　　本文根據(jù)已有的個性化義齒、定制矯形器、國內(nèi)首個增材制造個性化膝關(guān)節(jié)矯形器的審評審批關(guān)鍵點，借鑒美國FDA及歐盟針對增材制造醫(yī)療器械提出的患者匹配性設(shè)計的監(jiān)管思路，分析提出從設(shè)計和生產(chǎn)制造過程控制來保證個性化醫(yī)療器械安全有效的監(jiān)管思路,明確了材料的控制要求、設(shè)計制作的工藝驗證和確認、滅菌工藝要求等監(jiān)管要點，供監(jiān)管機構(gòu)和企業(yè)參考。

　　目前，美國、歐盟已經(jīng)對部分使用3D打印工藝的醫(yī)療器械頒發(fā)了510K上市許可。如牛津生物材料、OSteoFab均獲得了FDA產(chǎn)品上市許可或CE證書。在FDA看來，3D打印技術(shù)作為一種制造工藝，只要其工藝參數(shù)和制造過程得到驗證和確認，即被允許用于大規(guī)模制造的規(guī)格化醫(yī)療器械。FDA要求企業(yè)進行臨床試驗和動物實驗，以證明材料和打印過程的穩(wěn)定性、可重復(fù)性。同時要求提供設(shè)計驗證資料。

　　由于臨床病例數(shù)不足，個性化醫(yī)療器械無法按照常規(guī)化的臨床試驗要求提供滿足統(tǒng)計學(xué)要求的臨床病例數(shù)。企業(yè)和FDA通過強化設(shè)計過程輸出，以證明產(chǎn)品在物理方面的安全有效性。企業(yè)提供數(shù)據(jù)模型的有限元分析報告，有限元分析是目前在工程領(lǐng)域被廣泛使用的一種數(shù)據(jù)模擬分析方法，以驗證產(chǎn)品的物理特性（如應(yīng)力分布、抗拉強度等），已在航空航天、汽車制造領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

　　企業(yè)通過對人體進行CT和/或核磁共振掃描，得到人體的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)模型。在這些數(shù)據(jù)模型基礎(chǔ)上進行產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)設(shè)計。得到產(chǎn)品結(jié)構(gòu)后，進行有限元劃分以及靜應(yīng)力學(xué)、動態(tài)應(yīng)力學(xué)模擬分析。隨后將得到的有限元分析結(jié)果報告連同相應(yīng)的設(shè)計開發(fā)文檔（如產(chǎn)品設(shè)計圖紙、結(jié)構(gòu)特征描述、產(chǎn)品預(yù)期用途描述、用戶手冊、臨床試驗數(shù)據(jù)、動物實驗報告、產(chǎn)品生物相容性報告等）一并提交FDA，以證明設(shè)計參數(shù)得到了驗證及確認。目前上市產(chǎn)品臨床使用反響良好。

　　我國已對《定制式增材制造醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》公開征求意見，并發(fā)布了定制式醫(yī)療器械的監(jiān)管規(guī)定，同時針對個性化義齒發(fā)布了《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄？定制式義齒》。在整個審評過程中，針對目前比較成熟的個性化義齒產(chǎn)品，通過其產(chǎn)品結(jié)構(gòu)性能指標來進行審評，通過對產(chǎn)品原材料、工藝驗證等加強監(jiān)管，取得了良好的成效。按照現(xiàn)有的法律法規(guī)來看，最近公布的產(chǎn)品分類公告已經(jīng)明確了增材制造個性化模型、手術(shù)導(dǎo)板等均為二類醫(yī)療器械產(chǎn)品。

　　域外審評思路及方法

　　2014年，F(xiàn)DA成立了增材制造工作小組，并進行了相關(guān)討論。隨后把討論內(nèi)容公布在了FDA官網(wǎng)上，從中可以看到FDA對于3D打印個性化醫(yī)療器械產(chǎn)品的思考方向。2017年12月，F(xiàn)DA發(fā)布了《增材制造醫(yī)療器械指導(dǎo)原則》。歐盟監(jiān)管人員也對3D打印個性化醫(yī)療器械監(jiān)管進行了相關(guān)的思考，發(fā)表了文章。

　　材料控制方面　FDA和歐盟均要求明確原材料在加工過程中的性狀穩(wěn)定性。企業(yè)應(yīng)明確在生產(chǎn)制造過程中材料是否發(fā)生了改性變化，以及不同的聚合物體系在制造過程的穩(wěn)定性和變化情況。明確添加劑的成分及在打印過程中材料成分的變化、各種加工助劑（交聯(lián)劑、光引發(fā)劑等）的使用對產(chǎn)品最終物理、生物性能的影響；明確材料可重復(fù)利用的次數(shù)對材料生物相容性、氧含量變化的影響。

　　FDA在官方指南中明確要求企業(yè)提供原材料的材料分析證書，對于不同種類的原材料提出了控制指標。

　　設(shè)計過程方面　FDA要求設(shè)計軟件應(yīng)具有防錯功能，防止設(shè)計者超出設(shè)計規(guī)范。臨床醫(yī)生與工程師應(yīng)經(jīng)過溝通進行特征選擇，同時需考慮醫(yī)生的使用方便性和工具使用便利性。歐盟則明確3D打印過程中使用不同軟件應(yīng)進行設(shè)計驗證確認，以避免數(shù)據(jù)誤差的逐級放大。FDA在其官方指南中明確了患者匹配性器械（PMD：Patient-matched devices）設(shè)計的概念。PMD設(shè)計應(yīng)明確所有設(shè)計參數(shù)的范圍值（即最大和最小值），并強調(diào)成像影響的重要性，考慮軟組織的變化情況和疾病進展對PMD設(shè)計有效性的影響。同時，在設(shè)計模型的交互中明確對個人身份信息的保管是至關(guān)重要的。FDA在其官方指南中明確了影像掃描、數(shù)字模型設(shè)計、切片、路徑規(guī)劃的整個軟件工作流程。

　　目前，國內(nèi)外使用的三維重建、產(chǎn)品設(shè)計軟件均不相同，使用的三維重建算法也不同。這使后期數(shù)據(jù)模型經(jīng)過三維重建、設(shè)計后產(chǎn)生的尺寸誤差存在超差的風(fēng)險。

　　貨架壽命　FDA和歐盟均考慮到應(yīng)確定3D打印原材料和成品的貨架壽命。由于3D打印個性化醫(yī)療器械具有“面向特定患者”的個性化特點，這類產(chǎn)品的貨架壽命應(yīng)有別于大規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品的貨架期要求。FDA在其官方指南中明確，PMD有效期應(yīng)由患者成像日期或設(shè)計確認日期開始設(shè)定。

　　各向異性的考慮　FDA明確了由于3D打印層疊特性所造成各項異性的問題，及其對產(chǎn)品的影響，并明確在設(shè)計中應(yīng)避免各向異性所造成的產(chǎn)品性能下降。產(chǎn)品在Z軸方向的性能和XY軸的性能不一致，故需考慮在設(shè)計過程中應(yīng)利用這一特點保證產(chǎn)品性能。

　　工藝參數(shù)驗證和確認　FDA和歐盟均明確，應(yīng)確定3D打印過程工藝參數(shù)驗證確認和批間差范圍。由于3D打印過程是在計算機輔助控制下進行的生產(chǎn)制造過程，涉及激光制造、紫外固化、熱塑熔融等諸多不同工藝過程，按照不同的工藝過程明確相應(yīng)的工藝參數(shù)區(qū)間是一個重要確認內(nèi)容。只有保證了工藝參數(shù)窗口的穩(wěn)定，才能確保批間差在可控區(qū)間范圍內(nèi)波動。

　　FDA在其官方指南中明確，對于軟件變更、材料變更、工藝流程變更均需進行工藝的重新驗證和確認。

　　后處理　FDA和歐盟均明確應(yīng)對熱處理、拋光等后處理過程加以驗證和確認。3D打印過程具有層疊特性，打印完畢后產(chǎn)品表面存在水波紋?？紤]到產(chǎn)品的美觀要求，需進行產(chǎn)品表面拋光，而拋光過程會使表面硬化。3D打印產(chǎn)品如進行熱處理，可進一步提高構(gòu)件的結(jié)構(gòu)強度，改善材料性能，故對于一些結(jié)構(gòu)承重件會進行熱處理。

　　滅菌和清洗工藝考慮　由于產(chǎn)品的不規(guī)則性應(yīng)確定相應(yīng)的滅菌工藝參數(shù)。3D打印個性化產(chǎn)品為定制件，每次滅菌可能對應(yīng)的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)形狀均不一致。FDA在其官方指南中明確，應(yīng)考慮最壞情況下的滅菌和清洗驗證情況。

　　檢測　FDA和歐盟均認為，個性化產(chǎn)品具有“僅此一件”的先天特性，需考慮使用無損檢測技術(shù)進行產(chǎn)品出廠檢測，這些技術(shù)包括超聲、計算機斷層掃描、染料滲透、共聚焦顯微鏡、高光譜成像等多種檢測方式。

　　FDA在其官方指南中明確，應(yīng)采用測試樣塊進行最壞情況的驗證，包括樣塊設(shè)置在邊界區(qū)域，將樣塊設(shè)置為最復(fù)雜結(jié)構(gòu)進行破壞性實驗。

　　對我國的審評建議

　　在材料方面　應(yīng)著重材料的成分變化，明確原材料和產(chǎn)品的生物相容性。根據(jù)不同打印工藝，明確不同打印添加劑的生物學(xué)評價資料。只有保證了原材料、加工助劑、成品的生物相容性，才能明確整個3D打印過程的過程可控性和產(chǎn)品安全性。

　　對于個性化義齒材料而言，每種材料都有對應(yīng)的產(chǎn)品注冊證，經(jīng)過了生物學(xué)評價和物理化學(xué)性能的檢驗，所以在個性化義齒材料方面已經(jīng)具有相當(dāng)成熟的監(jiān)管控制要求，可以參考上述監(jiān)管模式對個性化醫(yī)療器械產(chǎn)品的原材料加以控制。

　　在設(shè)計方面　應(yīng)明確在進行3D打印設(shè)計前，企業(yè)與臨床醫(yī)生的溝通應(yīng)基于一個多種規(guī)格尺寸的臨床樣本模擬分析數(shù)據(jù)庫。企業(yè)可在不同區(qū)間范圍內(nèi)取值進行數(shù)據(jù)模擬分析，明確受力情況及相應(yīng)的應(yīng)力分布，保證產(chǎn)品安全性。

　　可根據(jù)臨床樣本數(shù)據(jù)庫提供的特征值生成設(shè)計規(guī)范，對所使用的不同軟件進行確認。根據(jù)成品模型進行物理尺寸分析，以保證設(shè)計誤差在可接受范圍內(nèi)。同時對建立的工具通道與醫(yī)生溝通，保證醫(yī)生操作便利性。

　　在增材制造個性化膝關(guān)節(jié)矯形器的審評審批中，考慮到個性化醫(yī)療器械醫(yī)工交互的特點，要求對整個設(shè)計流程采用的軟件（掃描軟件、建模軟件、切片軟件等）均加以驗證，從而達到進行設(shè)計控制的目的。

　　個性化義齒生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中已經(jīng)明確，應(yīng)對排牙軟件、掃描軟件等設(shè)計過程中使用的軟件進行設(shè)計驗證，從而達到滿足精度的要求。

　　關(guān)于貨架壽命　應(yīng)對原材料的特性同時進行實時化和加速老化實驗，在老化實驗過程中明確原材料和成品的物理、化學(xué)、生物性能。3D打印個性化產(chǎn)品針對特定的患者，可將貨架壽命大幅縮短為設(shè)計確認日至預(yù)定手術(shù)日期。如病人情況發(fā)生急速變化，則應(yīng)重新進行產(chǎn)品設(shè)計確認。

　　在增材制造個性化膝關(guān)節(jié)矯形器的設(shè)計過程中，使用疲勞實驗的方法得到產(chǎn)品的極限使用頻次，進而確定產(chǎn)品的貨架期。

　　各向異性的考慮　由于3D打印沿Z軸運動層疊，Z軸方向的物理性能與x軸、y軸不一致。在設(shè)計驗證階段考慮到Z軸方向的細微變化，分析應(yīng)力集中情況，防止出現(xiàn)破裂等情況。

　　驗證和確認工藝參數(shù)　不同的工藝過程、設(shè)備、環(huán)境均對工藝過程有不同程度的影響。由于工藝過程的正常波動，需對各種關(guān)鍵工藝參數(shù)成組進行正交實驗。不同的設(shè)備和運行地點均需進行工藝參數(shù)的驗證及確認，保證工藝參數(shù)的范圍及批間差在允許的區(qū)間范圍內(nèi)波動。強調(diào)企業(yè)應(yīng)對產(chǎn)品的工藝窗口進行確認，并累積數(shù)據(jù)。

　　增材制造個性化膝關(guān)節(jié)矯形器主要采用激光熔覆尼龍打印技術(shù)，不同的增材制造工藝、不同的材料均會導(dǎo)致整個參數(shù)的變化，需進行工藝參數(shù)的控制和驗證。

　　關(guān)于后處理　對于使用的熱等靜壓等熱處理技術(shù)，應(yīng)明確熱等靜壓模具的設(shè)計結(jié)構(gòu)、施加的壓力、溫度、升溫速率、保溫時間、降溫速率對后期金相結(jié)構(gòu)、硬度、表面粗糙度等的影響。

　　個性化義齒后處理有打磨、拋光工藝。個性化增材制造膝關(guān)節(jié)矯形器后處理有去支撐、打磨。在整個后處理過程中會有較大的揚塵產(chǎn)生，需要有專用的打磨拋光車間。

　　滅菌工藝　在滅菌過程中應(yīng)明確使用挑戰(zhàn)品來明確最復(fù)雜的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，使用與挑戰(zhàn)品相同的工藝制作復(fù)雜的多微孔結(jié)構(gòu)，在打印過程中放入菌片。滅菌完成后對菌片進行無菌檢測，如檢測結(jié)果合格，則可進一步證明滅菌工藝參數(shù)的有效性。

　　如有條件，針對復(fù)雜多孔結(jié)構(gòu)植入物，可考慮在無菌工作環(huán)境中進行打印，從生產(chǎn)過程本身來保證產(chǎn)品的低生物負載水平。

　　檢測　明確通過過程控制來保證產(chǎn)品質(zhì)量，對隨爐樣品進行理化、生物性能的檢測。可使用顯微CT、單光子CT掃描等檢測技術(shù)獲得產(chǎn)品內(nèi)部結(jié)構(gòu)，進行定量判斷。

　　不建議使用測試樣塊進行最壞情況分析，主要原因有三：第一，會增加患者手術(shù)費用；第二，樣塊所能模擬的最壞情況和整個產(chǎn)品的力學(xué)結(jié)構(gòu)情況存在差異，無法整體模擬判斷；第三，樣塊的力學(xué)性能測試并不能代表產(chǎn)品本身的最壞情況。

　　建議使用計算機模擬分析產(chǎn)品的力學(xué)情況，也可使用樣塊進行化學(xué)成分的分析和基礎(chǔ)的層間結(jié)合力分析。

　　上市后監(jiān)管　個性化醫(yī)療器械存在個性化特性，無法通過對產(chǎn)品復(fù)檢來考量產(chǎn)品的質(zhì)量，需要加強事中事后監(jiān)管，要求企業(yè)、臨床醫(yī)生對上市后產(chǎn)品進行跟蹤，評價其安全有效性。

　　對于個性化義齒，上海采用了可追溯系統(tǒng)進行上市后的監(jiān)管，可通過系統(tǒng)追溯到對應(yīng)的每個義齒的生產(chǎn)制造商、所采用的主體原材料等。