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    微生物是指一大類個(gè)體極其微小的生物體。自然界中微生物的多樣性及其代謝產(chǎn)物的多樣性，為人們提供了發(fā)現(xiàn)新藥的不竭源泉。在日前召開的“中國抗生素60年高峰論壇”上，我國相關(guān)專家介紹了微生物藥物對(duì)人類健康的重要意義，指出面對(duì)“超級(jí)細(xì)菌”的挑戰(zhàn)和很多傳染病卷土重來的局面，應(yīng)抓緊進(jìn)行新型微生物藥物的開發(fā)工作，并展望了今后尋找新型微生物藥物的幾大途徑。
    人類認(rèn)識(shí)微生物的歷史源遠(yuǎn)流長，但有目的地從微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新藥的歷史，至今不到70年。微生物產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物具有各種不同的生物活性，如抗生素就是人們熟悉的具有抗感染、抗腫瘤作用的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物。自從20世紀(jì)40年代初青霉素用于臨床以來，許多曾經(jīng)嚴(yán)重危害人類生命健康的感染性疾病得到了有效控制。隨后，人們又從微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了一大批目前已用于臨床的抗生素，如慶大霉素、卡那霉素、紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素和林可霉素等。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院副院長陳代杰研究員舉例說，目前上市的各種具有結(jié)構(gòu)代表性的抗菌藥物有28種，其中19種或是直接來自微生物發(fā)酵的次級(jí)代謝產(chǎn)物，或是其化學(xué)修飾物，另外9種為全合成產(chǎn)物。
    除了抗感染外，來源于微生物的藥物還在其他很多類型疾病的臨床治療中發(fā)揮著重要作用，如在抗真菌、抗腫瘤、調(diào)節(jié)血脂和血糖、器官移植等方面都取得了一定的進(jìn)展。
    深部真菌感染者預(yù)后差，病死率高，例如侵襲性念珠菌病的病死率為10%~49%，侵襲性曲霉菌病死率可高達(dá)62%~85%，鐮刀菌屬感染病死率可高達(dá)79%，粒細(xì)胞缺乏患者曲霉菌感染病死率超過90%。目前已開發(fā)出的丙烯胺類、大環(huán)多烯類、芬靜類、核苷類似物等抗真菌藥物，為抵御深部真菌感染的威脅提供了有力武器。
    全世界每年有1000萬人罹患癌癥，我國每年的癌癥患者約有180萬，死亡人數(shù)約140萬，平均每分鐘癌癥患者死亡約2.6人，而微生物藥物在抗腫瘤領(lǐng)域具有很重要的作用，如目前廣泛應(yīng)用于臨床的放線菌素D、絲裂霉素C、噴司他汀等。
    全世界每年死于心腦血管疾病者高達(dá)1500萬人之多，心腦血管疾病占總死亡人數(shù)的39.4%，復(fù)發(fā)率高達(dá)87%，致殘率高達(dá)50%，均位居第一。這３個(gè)令人心悸的“第一”造就了其“危害人類健康第一殺手”的惡名。陳代杰研究員說，研究人員從微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了抑制膽固醇合成過程的限速步驟，即HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀和普伐他汀。隨后通過藥物化學(xué)家的共同努力，很快應(yīng)用化學(xué)合成的方法獲得了阿托伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀等一系列他汀類調(diào)脂藥物。由于這類藥物的作用機(jī)制新穎和獨(dú)特，取得了十分顯著的臨床治療效果。
    糖尿病已經(jīng)成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后，威脅人類健康的第三大殺手。在我國，糖尿病發(fā)病率已達(dá)2%，確診的糖尿病患者已達(dá)到4000萬人，并以每年100萬人的速度遞增。陳代杰研究員表示，通過微生物轉(zhuǎn)化后合成的阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖，已經(jīng)是目前不可缺少的降糖藥物。
    器官移植被稱為20世紀(jì)人類醫(yī)學(xué)的三大進(jìn)步之一，如今全國有100多家醫(yī)院可以進(jìn)行包括腎臟、肝臟、心臟、肺、骨髓及角膜等25種同種異體器官移植。很多微生物藥物在這個(gè)領(lǐng)域扮演著重要角色，如開創(chuàng)器官移植新時(shí)代的環(huán)孢素A、他克莫司、依維莫司等。
    專家表示，隨著基礎(chǔ)生物學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，新時(shí)期已經(jīng)賦予微生物藥物新的內(nèi)涵和用武之地。
    多途徑尋找新型微生物藥物
    抗生素在20世紀(jì)使人類的平均壽命延長了一倍，并使醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)生了革命性的變化。然而，一些新型病原微生物正在或已經(jīng)向人類發(fā)起一輪又一輪的威脅，而那些曾經(jīng)被人類征服的感染性疾?。ㄈ缃Y(jié)核病）又有卷土重來之勢(shì)，尋找新的微生物藥物將永遠(yuǎn)是人類不可懈怠的工作。福建省微生物研究所所長鄭衛(wèi)研究員等介紹了微生物藥物創(chuàng)新發(fā)展的幾個(gè)策略。
    首先是新靶點(diǎn)（篩選模型）的發(fā)現(xiàn)。鄭衛(wèi)研究員表示，隨著現(xiàn)代生物技術(shù)及相關(guān)科學(xué)的發(fā)展，一些影響細(xì)菌生長和致病的關(guān)鍵基因的發(fā)現(xiàn)，以及以此為靶點(diǎn)的相應(yīng)篩選模型的構(gòu)建，是發(fā)現(xiàn)抗耐藥菌的新抗生素的關(guān)鍵。然而，他也指出，對(duì)已明確靶點(diǎn)的化合物進(jìn)行改進(jìn)，可以增強(qiáng)藥效，但很難解決由靶點(diǎn)引發(fā)的抗藥性問題。過去40年中，僅有針對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的脂肽類新抗生素達(dá)托霉素上市（2003年）。2006年，美國華人科學(xué)家汪峻和化學(xué)家Sheo B. Singh共同領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，從25萬個(gè)天然產(chǎn)物的提取物中篩選得到一個(gè)可以直接靶擊細(xì)菌脂肪酸生物合成的化合物，并將之命名為平板霉素，它由從南非土壤樣本中分離的放線菌普拉特鏈霉菌產(chǎn)生。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，與常見抗生素破壞細(xì)菌細(xì)胞壁或阻止蛋白質(zhì)和DNA合成的途徑不同，平板霉素可選擇性抑制細(xì)菌的FabF合成酶，來阻止細(xì)菌合成脂肪酸。這個(gè)特點(diǎn)使它可能成為一種廣譜抗生素，而且不易產(chǎn)生抗藥性。
    從專利過期藥的開發(fā)中尋找微生物新藥也是策略之一。鄭衛(wèi)研究員舉例說，1969年~1970年瑞士山道士公司發(fā)現(xiàn)了環(huán)孢素，后來日本滕澤公司根據(jù)環(huán)孢素的作用機(jī)制，以混合T-淋巴細(xì)胞反應(yīng)為篩選模型，從幾千株土壤微生物中篩選到一株筑波鏈霉菌，能產(chǎn)生活性物質(zhì)他克莫司，其免疫抑制活性比環(huán)孢素強(qiáng)約100倍。1896年發(fā)現(xiàn)的抗真菌藥麥考酚酸，后被酯化得到嗎替考酚酯，1995年上市后，目前已是臨床上廣泛應(yīng)用的器官移植抗免疫排斥藥。
    從海洋微生物中開發(fā)新藥也是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。南京大學(xué)醫(yī)藥生物技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室譚仁祥教授說，海洋環(huán)境具有高鹽、高壓、低溫、寡營養(yǎng)等特點(diǎn)，這些特殊的海洋環(huán)境使海洋微生物具有不同于陸地微生物的代謝途徑，從而為人類發(fā)現(xiàn)新菌種及其產(chǎn)生的新活性化合物提供了多種機(jī)遇。近幾年對(duì)海洋微生物的研究結(jié)果也充分證明了這一點(diǎn)，現(xiàn)已從海洋放線菌中分離到很多結(jié)構(gòu)新穎、生物活性廣泛的新化合物。譚仁祥教授表示，海洋微生物的次級(jí)代謝產(chǎn)物分子中常帶有鹵素等一些藥效團(tuán)，可能正是由于這些藥效團(tuán)的存在，使其多具有新的或比較特別的作用靶點(diǎn)，可對(duì)耐藥性致病菌和腫瘤細(xì)胞某個(gè)特定生物學(xué)環(huán)節(jié)表現(xiàn)出強(qiáng)有力的抑制作用。
    會(huì)上，還有專家提到要關(guān)注植物內(nèi)生菌產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物。植物內(nèi)生菌是指那些其全部或部分生活史在健康植物組織或細(xì)胞內(nèi)度過的真菌或細(xì)菌。專家表示，植物內(nèi)生菌作為新型抗生素（或新活性化合物）的產(chǎn)生菌正受到空前的關(guān)注。與植物病原菌顯著不同的是，其存在不引起明顯的宿主感染癥狀，且可從嚴(yán)格表面消毒的植物組織中分離出來。
    與會(huì)專家還強(qiáng)調(diào)，在努力研發(fā)新型微生物藥物的同時(shí)，通過合理用藥的方法來防止和對(duì)抗耐藥菌，甚至比開發(fā)新藥更經(jīng)濟(jì)、有效和更容易做到。

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