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    降脂與抗炎
    雖然主流觀點(diǎn)認(rèn)為，采用他汀類藥物治療的臨床獲益主要得益于低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的降低；但他汀類藥物降脂以外的作用越來(lái)越受到重視，特別是其抗炎作用的循證醫(yī)學(xué)資料已成為人們關(guān)注的新視點(diǎn)。
    有研究提示，對(duì)以高敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）為代表的炎癥反應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)可取得一級(jí)預(yù)防的顯著效益，這也使人們對(duì)他汀類藥物抗炎作用的認(rèn)識(shí)上升到了新的高度。促使動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的炎癥和脂質(zhì)作用可能不可分割，所以我們?cè)O(shè)想，他汀類藥物獲益的降脂和抗炎作用也可能不可分割。人們可能首先強(qiáng)調(diào)了其降脂作用，而后才逐漸認(rèn)識(shí)到了它的抗炎作用。
    他汀類藥物降脂的循證醫(yī)學(xué)之路
    1986年關(guān)于他汀類藥物的第一個(gè)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀治療組的患者總膽固醇和LDL-C水平分別下降32%和39%，1987年9月1日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)全球首個(gè)他汀類藥物洛伐他汀上市，從此開始了降脂的“他汀時(shí)代”。
    1994年，4S研究開創(chuàng)了他汀類藥物嚴(yán)謹(jǐn)而漫長(zhǎng)的“循證之路”。隨后完成的一系列研究奠定了他汀類藥物在冠心病一、二級(jí)預(yù)防中的地位。
    2000年以后的很多研究證實(shí)，急性冠脈綜合征(ACS)、高血壓、糖尿病、老年患者等應(yīng)用他汀類藥物均可獲益；2004年以后很多研究進(jìn)一步提示，“強(qiáng)化降脂”能進(jìn)一步減少高?；颊叩膹?fù)合終點(diǎn)事件；他汀類藥物可穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊。其后又有研究證實(shí)了他汀類藥物在腦血管病二級(jí)預(yù)防中的作用；2008年有研究顯示，早期干預(yù)hsCRP為代表的炎癥因素可取得一級(jí)預(yù)防的顯著臨床獲益。
    當(dāng)然，還有一些研究未能達(dá)到預(yù)期獲益。2007年，有三項(xiàng)研究表明，膽固醇酯轉(zhuǎn)換蛋白（CETP）抑制劑torcetrapib雖然能顯著升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，進(jìn)一步降低LDL-C水平，但并未能阻止動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，未給患者帶來(lái)預(yù)期的獲益。還有研究顯示，瑞蘇伐他汀10毫克雖能使LDL-C下降44%，但未能減少收縮性心力衰竭患者的復(fù)合終點(diǎn)事件和全因死亡率，但可能由于減少缺血相關(guān)事件降低了再住院率。2008年有研究同樣顯示了降脂治療對(duì)心力衰竭患者治療的陰性結(jié)果。有研究顯示，雖然聯(lián)合應(yīng)用膽固醇吸收抑制劑依折麥布與辛伐他汀可以顯著降低LDL-C水平，但卻未能延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展。
    降脂與抗炎，獲益新視點(diǎn)
    近年來(lái)，他汀類藥物降脂以外的作用越來(lái)越受到重視，如改善內(nèi)皮功能、抑制血管炎癥、穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈斑塊體積、降低CRP、減少血栓形成、改善總體血管功能、恢復(fù)心室自律功能等。這些降脂以外的作用是否主要與他汀類藥物的抗炎作用相關(guān)？這方面的循證醫(yī)學(xué)資料成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。
    一項(xiàng)重要的研究——評(píng)價(jià)瑞蘇伐他汀的干預(yù)性試驗(yàn)(JUPITER研究)顯示：17,802例血脂不高，但hsCRP增高的正常人群受試者，平均隨訪1.9年后，瑞蘇伐他汀使LDL-C和hsCRP分別降低50%和37%，使心血管事件風(fēng)險(xiǎn)減少44%。該研究對(duì)于現(xiàn)有降脂藥物的作用，對(duì)心血管危險(xiǎn)評(píng)估的策略提出了挑戰(zhàn)（有關(guān)此研究的詳細(xì)內(nèi)容，請(qǐng)參閱本版其他文章——編者注）。
    是否應(yīng)當(dāng)根據(jù)JUPITER研究的結(jié)果擴(kuò)大他汀類藥物的適應(yīng)癥，以及在臨床中如何應(yīng)用CRP測(cè)定成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。專家認(rèn)為，在降低LDL-C水平的同時(shí)進(jìn)行抗炎治療是心血管病治療能否獲得成功的關(guān)鍵之一。
    大型臨床試驗(yàn)表明，他汀類藥物使高危人群的臨床獲益與基線LDL-C水平無(wú)關(guān)。很多研究表明，有超過(guò)一半的受試者LDL-C水平不高，但所有LDL-C水平組的患者均可獲益。還有研究證實(shí)，在高血壓組血脂水平中等的高危人群中，阿托伐他汀治療組臨床事件顯著減少，這種獲益可能源于他汀類藥物降脂以外的效應(yīng)；在該一級(jí)預(yù)防隊(duì)列中，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比可減少CRP中位數(shù)水平達(dá)16.9%，其基線LDL-C水平與CRP水平無(wú)關(guān)，再次展示了他汀類獨(dú)立于降脂的抗炎效應(yīng)；在LDL-C中位數(shù)<125毫克/分升的患者，治療16周后與安慰劑組相比, 阿托伐他汀顯著降低CRP達(dá)34%；經(jīng)過(guò)5年治療后,普伐他汀組CRP中位數(shù)水平比安慰劑組低21.6%，這種改變與LDL-C降低水平無(wú)關(guān)。還有一項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究表明，他汀類藥物可以有效預(yù)防高CRP人群的急性冠脈事件，無(wú)論患者的LDL-C水平、總膽固醇/HDL-C比值如何。
    另一項(xiàng)研究表明，他汀類藥物帶來(lái)的臨床益處部分源于降低LDL-C，而其具有抗炎作用的機(jī)制，似乎決定了他汀類藥物降低臨床主要終點(diǎn)所帶來(lái)的益處，但對(duì)此尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。
    他汀類藥物抗炎機(jī)制的基礎(chǔ)研究很多。這些研究進(jìn)一步說(shuō)明，在體外實(shí)驗(yàn)中，他汀類藥物的抗炎作用不依賴于降脂途徑而存在。在對(duì)高膽固醇鼠模型的研究中，氟伐他汀明顯降低白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附（LECA）對(duì)血小板激活因子和白三烯B4的反應(yīng)，此作用獨(dú)立于降脂作用之外。辛伐他汀可降低高膽固醇患者循環(huán)單核細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，使白細(xì)胞向炎癥區(qū)域浸潤(rùn)減少，減輕組織損傷。
    大量研究已經(jīng)證實(shí)，他汀類藥物對(duì)炎癥的過(guò)程有多種抑制作用，而且這種抗炎作用并不依賴于血脂的調(diào)節(jié)。因此有人把它作為對(duì)付心血管疾病有效的抗炎藥物，甚至稱之為心血管界新的阿司匹林。
    從經(jīng)驗(yàn)到指南，他汀類藥物治療的新目標(biāo)
    循證醫(yī)學(xué)資料的不斷出現(xiàn)，使我們跨過(guò)了從經(jīng)驗(yàn)到指南的鴻溝?，F(xiàn)在的臨床實(shí)踐更多地關(guān)注循證醫(yī)學(xué)資料的結(jié)果，并不斷地尋找新的治療靶點(diǎn)及目標(biāo)。
    以往的指南基于過(guò)去的循證醫(yī)學(xué)資料，曾對(duì)臨床實(shí)踐發(fā)揮著極大的指導(dǎo)作用。這些指南雖然積極推薦強(qiáng)化降脂治療，但還沒(méi)有將CRP作為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的重要干預(yù)靶點(diǎn)。
    根據(jù)JUPITER研究的結(jié)果，LDL-C維持水平比現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)低得多。有學(xué)者稱，我們所有人的膽固醇水平應(yīng)該維持在1毫摩爾/升左右。因此，冠心病及血脂異常防治指南可能需要重新修改。CRP未來(lái)在臨床實(shí)踐中的系統(tǒng)化、規(guī)范化應(yīng)用可能需要更多的關(guān)注。所以，我們不僅需要將血脂降得更低，而且需要將炎癥水平控制得更好，CRP水平需要進(jìn)一步降低，特別是可能需要對(duì)“正常人群”的血脂和CRP，進(jìn)行必要的干預(yù)。但這還需要得到大量的循證醫(yī)學(xué)資料的支持。
    從治療到預(yù)防，他汀類藥物開創(chuàng)新時(shí)代
    JUPITER研究最主要的結(jié)論是，那些看似正常實(shí)則存在心臟病風(fēng)險(xiǎn)的人群也可以通過(guò)他汀類藥物獲得極大的益處。因此，可以說(shuō)，JUPITER研究是他汀類藥物開展一級(jí)預(yù)防的里程碑式的研究。由此，很可能開創(chuàng)了他汀類藥物一級(jí)預(yù)防的新時(shí)代。JUPITER研究也使人們對(duì)他汀類藥物抗炎作用的認(rèn)識(shí)上升到新的高度。但目前還不適宜提倡在普通人群中普遍使用他汀類藥物。還需要大量的循證醫(yī)學(xué)的資料，包括LDL-C和hsCRP水平均正常的人群的研究資料。
    強(qiáng)化降脂，關(guān)注抗炎，是“他汀時(shí)代”的新視點(diǎn)。無(wú)論冠心病患者的血脂水平如何，都應(yīng)該進(jìn)行降脂治療；即使血脂正常的“正常人群”也可能需要進(jìn)行降脂治療。我們期待著新的循證醫(yī)學(xué)資料和新指南的面世。無(wú)論怎樣，我們相信現(xiàn)在可能已經(jīng)開始了他汀類藥物抗炎和一級(jí)預(yù)防的一個(gè)新起點(diǎn)。
    綜上所述，他汀類藥物經(jīng)過(guò)22年的臨床和循證歷程，用其大量雄辯的循證醫(yī)學(xué)資料揭示，它臨床獲益的根基在于對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)作用。對(duì)斑塊的穩(wěn)定作用，可能更多地消除易損斑塊，使急性冠脈綜合征患者獲益；對(duì)斑塊的逆轉(zhuǎn)消退作用，可能更多地使穩(wěn)定性心絞痛患者和無(wú)癥狀的“正常人群”獲益，兩者均可降低復(fù)合終點(diǎn)事件和全因死亡率等。這可能就是無(wú)論二級(jí)預(yù)防還是一級(jí)預(yù)防均有效的原因。穩(wěn)定斑塊和逆轉(zhuǎn)斑塊的機(jī)制可能不僅在于他汀類藥物的降脂作用，也在于他汀類藥的抗炎作用。動(dòng)脈粥樣硬化形成和發(fā)展的炎癥和脂質(zhì)作用可能根本不可分割，所以我們?cè)O(shè)想，他汀類藥物獲益的降脂和抗炎作用也不可分割。穩(wěn)定斑塊可能更多地在于抗炎作用，而逆轉(zhuǎn)斑塊更多地在于降脂作用。人們可能首先強(qiáng)調(diào)了降脂作用，而后才逐漸認(rèn)識(shí)到了抗炎作用。其實(shí)可能兩者不可偏廢。他汀類藥物治療未獲益的臨床試驗(yàn)可能與降脂幅度小、抗炎作用被干擾或超出了它所影響粥樣斑塊作用的范圍等。相信隨著他汀類藥物抗炎時(shí)代的來(lái)臨，他汀類藥物一級(jí)預(yù)防的新時(shí)代也必將來(lái)臨。（作者為北京世紀(jì)壇醫(yī)院心血管內(nèi)科主任）    

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