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    腫瘤免疫治療技術在近20年內得到了廣泛深入的研究和臨床實踐。近年來，腫瘤細胞免疫治療的實踐在國際上取得了重大進展，其中標志性的成果來源于腫瘤細胞免疫治療臨床實踐的成功病例。本文所展示的，就是腫瘤細胞免疫治療的一些標志性成果。
    標志性成果一
    特異性細胞免疫治療或可治愈腫瘤
    在2008年第358期《新英格蘭醫(yī)學雜志》上，刊載了一則引起轟動的報道，這篇報道是關于自體腫瘤特異性CD4+ T細胞克隆治療晚期惡性黑色素瘤病人的。
    在這篇報道中，52歲男性惡性黑色素瘤患者在進行免疫治療前，其腫瘤復發(fā)并伴隨肺、左側髂骨和腹股溝轉移。患者的腫瘤對高劑量α-干擾素、4周期的高劑量白介素-2（IL-2）及局部切除的治療方式不敏感。Hunder等人在體外刺激患者外周血中的CD4+ T淋巴細胞，獲得了特異性CD4+ T細胞克隆，并在患者體外擴增并回輸給患者，回輸前后未給予患者IL-2的治療。兩個月后，患者所有的病灶消失，并在兩年內沒有腫瘤的復發(fā)。
    這篇報道獲廣泛關注的原因是多方面的。首先，這是腫瘤免疫治療中首次使用腫瘤抗原特異性CD4+ T細胞克隆進行成功治療的病例，而不再需要從腫瘤浸潤淋巴細胞中獲得腫瘤特異性淋巴細胞，這在技術上為廣泛利用特異性腫瘤細胞進行治療提供了可行性。其次，以往的治療認為，體外誘導的克隆難以顯現腫瘤殺傷能力，在臨床上無法獲得明顯的治療效果，但在這則報道中證明，選擇由不同HLA分子所提呈的不同抗原表位多肽，可能是治療是否能夠成功的要素之一。再次，報道中所采用的抗原為腫瘤特異性共享抗原，其優(yōu)勢在于，這些抗原廣泛地高表達于多種實體瘤組織中，而在除睪丸和胚胎外的正常組織細胞中沒有表達，因此，這類抗原可作為多種實體瘤的免疫治療靶點，而對正常組織細胞沒有影響（睪丸屬于免疫豁免器官）。還有，腫瘤細胞具有高度異質性，一般認為，單獨使用一種抗原成分的治療方法可能會使該抗原分子丟失或HLA丟失的腫瘤細胞變異體逃脫，而在這篇報道中，在患者體內檢測出針對多種腫瘤抗原的特異性免疫應答，這說明，單一特異性的細胞免疫治療在體內發(fā)揮腫瘤殺傷作用的同時，還可能導致了其他腫瘤抗原特異性免疫應答的發(fā)生，從而從多抗原的角度控制腫瘤細胞的生長、殺傷腫瘤細胞。
    標志性成果二
    非特異性細胞免疫治療可以有效控制實體腫瘤復發(fā)
    2000年，Yamazaki T等人在《柳葉刀》雜志報道了體外擴增活化自體淋巴細胞預防肝癌術后腫瘤復發(fā)的隨機對照臨床試驗研究。受試的150名患者分為兩組，均接受了治愈性肝癌切除術，隨后一組接受過繼性免疫治療（76例），一組不采用任何輔助治療（74例）?；颊咦泽w淋巴細胞在體外經重組人IL-2和抗CD3抗體刺激培養(yǎng)擴增，并在術后的6個月內分五次回輸患者。經術后隨訪（隨訪時間為0.2~6.7年，中位數4.4年），接受細胞免疫治療組與對照組相比較，腫瘤復發(fā)率下降18%，復發(fā)風險率下降41%。且腫瘤復發(fā)時間較對照組大大延后。免疫治療組3年無復發(fā)率為48%（對照組為33%），5年無復發(fā)率為38%（對照組為22%）。臨床研究結果表明這種非特異性免疫治療極大延長了肝癌患者術后無復發(fā)生存時間。
    這個后來被命名為“擴增活化的自體淋巴細胞”療法的細胞免疫治療在未知腫瘤抗原特異性（非特異性）的情況下，大劑量、多次輸注混合型自體T淋巴細胞治療首次經臨床試驗證實，是一種安全的治療手段。且非特異性免疫治療在機制未知的情況下，可以有效降低實體瘤手術后復發(fā)率和延長無復發(fā)生存時間。
    標志性成果三
    非特異細胞免疫治療配合常規(guī)放化療延長病人生存期
    非特異細胞免疫治療方法，在不能進行手術的肝癌患者中多次顯示出對肝癌局部治療后復發(fā)的控制作用。一般認為，治療時潛在的轉移灶可能是腫瘤復發(fā)的來源。在一例罹患晚期肝癌的患者，在最初經過放射療法后，通過多次接受過繼性免疫治療而獲得了6年無復發(fā)生存，在53次回輸中累積回輸T細胞總數達到7.3×1011。在長期觀察中，該患者健康狀況良好，未出現肝癌的復發(fā)，且肝功能好轉。這一病例提示過繼性免疫治療可能對肝癌的復發(fā)有阻止或延遲作用。
    此后，日本臨床醫(yī)生進行使用這種擴增活化的自體混合淋巴細胞治療的臨床觀察表明，在一些病例中，該方法可有效控制手術、放化療后腫瘤的進展。在治療神經膠質母細胞的I期臨床試驗中，配合常規(guī)放化療，兩例生存期超過了10年，三例超過3年。一例同時患有左眼瞼細胞鱗癌和結腸腺癌的男性患者，其兩種腫瘤均已出現淋巴結轉移。在接受了左眼摘除術及左頸部改良根治性淋巴結清掃術和隨后的跨結腸切除術和局部淋巴結清掃后，該患者采用了擴增活化的自體淋巴細胞治療作為單一術后輔助治療，術后6年內總共進行了150次回輸，細胞總數達到1.38×1010。至報道時為止，尚未發(fā)現復發(fā)和其他轉移。
    這些非特異免疫細胞治療成功病例的報道結果，及許多其他免疫治療相關的病例報告，雖然明確表現出其促進腫瘤衰退的作用，卻因為雖然免疫治療可以產生強大而持久的腫瘤抑制，但其明確的治療靶標和機制卻往往不明，而無法明確選擇治療獲益人群。
    標志性成果四
    特異性細胞免疫治療對晚期惡性黑色素瘤具有治療作用
    利用腫瘤特異性識別和殺傷性淋巴細胞，有針對性地殺傷腫瘤細胞，而不影響正常組織細胞功能，是腫瘤臨床醫(yī)生和免疫學家孜孜以求的腫瘤治療的最終目標。
    2002年，Rosenberg SA等人在《科學》雜志報道了利用體外大量擴增的腫瘤特異性腫瘤浸潤淋巴細胞過繼回輸方法，進行腫瘤的免疫治療的成功病例。他們在體外篩選出具有患者自身惡黑細胞特異性殺傷作用的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs），大量擴增后回輸給自體患者。在接受治療的13例患者中，6例患者完全緩解（CR腫瘤完全消失），4例患者部分緩解（PR腫瘤消失50%以上，無新發(fā)腫瘤），這10例病人均發(fā)生明顯的腫瘤縮小和/或消失。
    腫瘤抗原特異性T淋巴細胞在晚期惡性黑色素瘤的治療中取得了非常好的效果，其總體臨床可見的PR和CR可達50%。然而，這種特異性治療方法的實施需要一些先決條件。首先，腫瘤病人需要有可以切除的腫瘤組織，且腫瘤組織中有高親和力的腫瘤抗原特異性浸潤T淋巴細胞，可以在體外被大量擴增。其次在技術上，需要解決腫瘤組織體外原代培養(yǎng)的技術難題，以鑒定所獲得的腫瘤浸潤淋巴細胞對自體腫瘤有殺傷能力。再次，對于關鍵器官發(fā)生的腫瘤，需要鑒定特異性浸潤T淋巴細胞所識別的是否為組織相關性抗原，以避免自身免疫病的發(fā)生。在免疫治療黑色素瘤時，可能會發(fā)生白癜風的副作用，而對如肝、腦等生命重要器官，由這類抗原誘導的特異性殺傷細胞產生的自身免疫病，需要引起足夠的注意。
    （作者單位：解放軍總醫(yī)院腫瘤中心腫瘤免疫治療實驗室）

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