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我國(guó)禽流感病毒RNA聚合酶研究再獲突破

  • 作者:中國(guó)食品藥品網(wǎng)
  • 來源:中國(guó)醫(yī)藥報(bào)
  • 2014-09-06 08:32

    據(jù)中國(guó)醫(yī)藥報(bào)北京訊  記者白毅報(bào)道  繼去年8月禽流感病毒 RNA聚合酶研究取得重要進(jìn)展后,中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所劉迎芳研究員領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室和饒子和院士領(lǐng)導(dǎo)的南開大學(xué)/清華大學(xué)/生物物理所聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室在這一研究領(lǐng)域再次取得最新合作研究成果——基本完成了對(duì)禽流感病毒聚合酶PA亞基的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究,揭示了PA蛋白具有核酸內(nèi)切酶功能。這一結(jié)果推翻了以往報(bào)道的禽流感病毒聚合酶PB1亞基在聚合酶復(fù)合體中行使此項(xiàng)功能的推論。2月5日,國(guó)際著名期刊《自然》(《Nature》)在線發(fā)表了該研究論文,并為此專門配發(fā)了新聞。
    禽流感病毒是含有8個(gè)RNA基因組片段的負(fù)鏈RNA病毒,已知可以編碼11種病毒蛋白質(zhì)。其中,PB1、PB2和PA等3個(gè)蛋白質(zhì)亞基組成流感病毒重要的生命機(jī)器——RNA聚合酶。在禽流感病毒復(fù)制和感染的過程中,禽流感病毒RNA聚合酶發(fā)揮至關(guān)重要的作用,它負(fù)責(zé)行使病毒基因組RNA的復(fù)制以及病毒mRNA轉(zhuǎn)錄等多方面的功能。其中,PB2蛋白負(fù)責(zé)捕捉宿主細(xì)胞的mRNA分子,用于自身mRNA轉(zhuǎn)錄;PB1含有聚合酶活性中心,是行使病毒RNA的合成功能的催化亞基;而PA在該復(fù)合體的功能一直沒有明確。研究禽流感病毒RNA聚合酶的結(jié)構(gòu)不僅僅對(duì)揭示其機(jī)制具有重要的科學(xué)意義,還可為臨床抗病毒藥物的研發(fā)提供清晰的分子模型。研究這一復(fù)合體是一個(gè)重大挑戰(zhàn),目前需要盡快揭示這一復(fù)合體或者其組成的亞基結(jié)構(gòu)。
    去年8月28日,《Nature》雜志曾發(fā)表了劉迎芳研究員實(shí)驗(yàn)室和饒子和院士實(shí)驗(yàn)室合作完成的禽流感病毒 H5N1毒株RNA聚合酶復(fù)合體PA亞基的羧基端(PAC)與PB1氨基端短肽(PB1N)復(fù)合體的三維結(jié)構(gòu),這一結(jié)構(gòu)揭示了PA與PB1亞基相互作用的方式以及PA在結(jié)合核苷酸等方面的機(jī)制,為進(jìn)一步開展相關(guān)研究提供了結(jié)構(gòu)信息。但是,由于這一結(jié)構(gòu)僅包含PA蛋白的一部分,加之研究也存在著明顯不足,即未能確切地揭示PA在參與轉(zhuǎn)錄功能的分子機(jī)制。因此,在后續(xù)的研究工作中,他們又解析了PA剩余的含有約256個(gè)氨基酸殘基的PA氨基端的精細(xì)三維晶體結(jié)構(gòu)。通過對(duì)該結(jié)構(gòu)的分析,他們推測(cè)該蛋白有可能是一個(gè)具有新型結(jié)構(gòu)的核酸內(nèi)切酶。據(jù)此,他們進(jìn)一步開展了一系列體內(nèi)和體外的分子生物學(xué)、生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)分析,其結(jié)果充分證實(shí)了這一推測(cè)。該內(nèi)切核酸酶活性將使RNA聚合酶復(fù)合體捕獲的宿主細(xì)胞mRNA被禽流感病毒聚合酶內(nèi)切酶切割,以用于病毒mRNA轉(zhuǎn)錄。這一活性的缺失,將造成病毒不能在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄mRNA。這一結(jié)論首次清晰揭示了PA參與病毒轉(zhuǎn)錄功能的一個(gè)重要分子機(jī)制,同時(shí)還首次證明了禽流感病毒RNA聚合酶中所具有的核酸內(nèi)切酶功能是在PA亞基上,而很可能不是在以往被報(bào)道的PB1亞基上。
    這一研究結(jié)果不僅揭示了PA的功能機(jī)制,而且還為相關(guān)藥物的研究和開發(fā)提供了一個(gè)新的原子水平的精細(xì)結(jié)構(gòu)平臺(tái)。

(責(zé)任編輯:)

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