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    癌癥是嚴(yán)重威脅大眾健康的惡性疾病。在過(guò)去的10年時(shí)間里，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)展以及臨床治療模式的轉(zhuǎn)變和一些新的抗腫瘤藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物領(lǐng)域的研發(fā)發(fā)生了巨大變化——從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)向了非細(xì)胞毒類的靶向藥物開(kāi)發(fā)。本文對(duì)2005年1月1日~2011年12月31日期間，國(guó)內(nèi)外抗腫瘤新藥的研究申報(bào)情況進(jìn)行了梳理和回顧，從中總結(jié)和分析過(guò)去10年抗腫瘤藥物研發(fā)的主要進(jìn)展以及未來(lái)的趨勢(shì)，以期為抗腫瘤藥物研發(fā)相關(guān)人員提供參考。   
    
    
    因?yàn)榧膊〉碾y治性和臨床需求的迫切性，抗腫瘤藥物一直是創(chuàng)新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。特別是在近幾年，國(guó)內(nèi)外各大制藥企業(yè)都加大了抗腫瘤藥物研發(fā)的投入，一些原本非腫瘤藥物領(lǐng)域的企業(yè)也加入了這個(gè)行列，他們通過(guò)并購(gòu)、合作等辦法擴(kuò)充自身的腫瘤產(chǎn)品線。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)外公司在2010年進(jìn)入臨床試驗(yàn)的腫瘤藥物化合物大約是2005年的2.5倍；國(guó)家食品藥品監(jiān)管局（SFDA）受理抗腫瘤創(chuàng)新藥申報(bào)量占所有創(chuàng)新藥比例，從2005年的10%左右上升到2010年的近40%——無(wú)論是國(guó)產(chǎn)新藥，還是進(jìn)口新藥申報(bào)數(shù)量都出現(xiàn)倍增。在國(guó)家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)中，申報(bào)的候選化合物也有近60%為抗腫瘤藥物。   
    
    分子靶向研究成為主流   
    
    傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物（可非特異性地阻斷細(xì)胞分裂從而引起細(xì)胞死亡），在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也破壞了人體正常細(xì)胞，具有與治療相關(guān)的毒性，甚至可能縮短患者壽命。因此，研究開(kāi)發(fā)可選擇性殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞新作用機(jī)制的抗腫瘤藥物成為眾多研究者的目標(biāo)。   
    
    分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的快速發(fā)展揭示了很多腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和調(diào)控的分子機(jī)制，在此基礎(chǔ)上人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種抗腫瘤的新藥物靶標(biāo)。這些靶點(diǎn)具有相對(duì)特異性，可阻滯腫瘤生長(zhǎng)或減少對(duì)正常細(xì)胞的作用，毒性相對(duì)較輕。由此，抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)從細(xì)胞毒類藥物和廣譜的細(xì)胞周期抑制劑轉(zhuǎn)向更具特異性的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，包括大分子單克隆抗體和小分子化合物。其中又以小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)為研發(fā)最熱門的一類抗腫瘤藥物。2005年以前，SFDA受理的TKI類新藥不足5個(gè)，而到了2011年年底，該類新藥累計(jì)申報(bào)總量已經(jīng)超過(guò)50個(gè)。   
    
    當(dāng)前，TKI針對(duì)的靶點(diǎn)主要集中在EGFR、VEGFR、PDGFR、SRC、ABL等幾個(gè)酪氨酸激酶家族成員中，目前取得成功的產(chǎn)品也主要針對(duì)這些靶點(diǎn)。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）及其受體c-Met蛋白也是目前研究較多的一個(gè)靶點(diǎn)，并且很有可能成為下一個(gè)成功的靶點(diǎn)。因?yàn)槟[瘤的生長(zhǎng)和存活不僅僅依賴于一種受體或一種信號(hào)通路，作用于多個(gè)靶點(diǎn)的單藥可能產(chǎn)生多種藥理活性，從而達(dá)到對(duì)信號(hào)通路多個(gè)環(huán)節(jié)的抑制，因此，作用于多個(gè)靶點(diǎn)的TKI似乎是當(dāng)前腫瘤藥物的主要開(kāi)發(fā)方向（大約占3/4）。   
    
    其次，許多藥企的靶向藥物產(chǎn)品線有明顯的重疊，針對(duì)同一靶點(diǎn)可能有多個(gè)藥物正在研發(fā)。同時(shí)，也有多個(gè)針對(duì)同一個(gè)適應(yīng)證的藥物正在開(kāi)發(fā)中（多集中在發(fā)病率高、市場(chǎng)潛力大的瘤種，以非小細(xì)胞肺癌即NSCLC為最多）。另一方面，由于在高發(fā)腫瘤領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，導(dǎo)致更多公司的研究轉(zhuǎn)向或分散至其他少見(jiàn)的腫瘤，因此，目前連小適應(yīng)證領(lǐng)域的研究也變得“擁擠”了。比如，自從索拉非尼2005年12月被SFDA批準(zhǔn)上市以來(lái)，腎癌領(lǐng)域的新藥申請(qǐng)明顯增多。因此，如何在當(dāng)前競(jìng)爭(zhēng)激烈的情況下，制定合理的研發(fā)策略，找準(zhǔn)合適的臨床定位就顯得頗為重要。   
    
    臨床個(gè)體化治療變成現(xiàn)實(shí)   
    
    在過(guò)去10年里，腫瘤領(lǐng)域另一個(gè)突出的研究進(jìn)展是對(duì)生物標(biāo)志物的確定及其診斷試劑的開(kāi)發(fā)利用，使得在某些腫瘤領(lǐng)域?qū)Σ∪诉M(jìn)行分層篩選和個(gè)體化治療成為現(xiàn)實(shí)。自從他莫昔芬定位于治療雌激素受體（ER）陽(yáng)性的乳腺癌以來(lái)，目前已經(jīng)有15個(gè)抗腫瘤藥物被批準(zhǔn)用于特定的人群，包括21個(gè)生物標(biāo)志物。僅在2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的新藥中就有3個(gè)是針對(duì)腫瘤特定亞組人群的：Adcetris被批準(zhǔn)用于CD30表達(dá)的何杰金氏病治療；Xalkori用于ALK陽(yáng)性的NSCLC；Zelboraf用于BRAFV600E突變的黑色素瘤。而且估計(jì)目前有超過(guò)80%的抗腫瘤藥物其臨床試驗(yàn)都會(huì)伴隨著生物標(biāo)志物的探索研究。   
    
    由于有了生物標(biāo)志物的鑒定，醫(yī)生可以依靠診斷技術(shù)為患者選擇最有效的藥物。NSCLC可能是目前研究進(jìn)展最為迅速的領(lǐng)域，根據(jù)其分子病理學(xué)特征，臨床現(xiàn)已明確鑒定了幾個(gè)獨(dú)立的亞組人群及其治療：（1）EGFR突變?nèi)巳?，首選針對(duì)EGFR靶點(diǎn)的TKI（包括吉非替尼、厄洛替尼等）進(jìn)行治療；（2）EGFR耐藥突變?nèi)巳海ò═790M），則推薦用針對(duì)EGFR/HER2雙靶點(diǎn)的TKI，或c-Met聯(lián)合第一、第二代的EGFR TKI進(jìn)行治療；（3）K-ras突變?nèi)巳?，推薦用MAPK和AKT/PI3K抑制劑聯(lián)合治療；（4)EML4-ALK陽(yáng)性人群，推薦用ALK抑制劑治療。也有一些研究提示，針對(duì)不同靶點(diǎn)聯(lián)合給藥有可能克服耐藥，并帶來(lái)優(yōu)于單藥的效果。   
    
    依據(jù)生物標(biāo)志物選擇研究人群和用藥人群可能是將來(lái)的趨勢(shì)，但對(duì)于研究者來(lái)講這可能是個(gè)雙刃劍：一方面，生物標(biāo)志物可以提高特異性，可選擇獲益優(yōu)勢(shì)人群進(jìn)行臨床試驗(yàn)，從而避免效果被無(wú)效人群稀釋，提高有效性，臨床試驗(yàn)樣本量也可以更小。但另一方面，它無(wú)疑縮小了用藥人群，增加了入組難度，并且可能出現(xiàn)多個(gè)具有同樣靶點(diǎn)的藥物競(jìng)爭(zhēng)同一小的人群的現(xiàn)象；對(duì)企業(yè)來(lái)講，即使藥物成功上市，可能收益會(huì)小于預(yù)期，這并非企業(yè)所愿。而且此類藥物往往必須伴隨診斷試劑開(kāi)發(fā)，相應(yīng)帶來(lái)的開(kāi)發(fā)成本增加也需要考慮在內(nèi)。   
    
    研發(fā)遇阻原因各異   
    
    分子靶向藥物研發(fā)雖然熱烈，但實(shí)際上并不像人們期望的那樣成功。迄今為止，批準(zhǔn)上市的靶向抗腫瘤藥物共26個(gè)，其中有11個(gè)為單抗，15個(gè)為小分子化合物。但這些藥物中鮮有像第一個(gè)TKI——甲磺酸伊馬替尼那樣能在慢性髓細(xì)胞白血病（CML）治療上取得突破性進(jìn)展。2011年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）會(huì)議回顧了過(guò)去5年來(lái)9個(gè)生物制品在8個(gè)不同的癌癥中進(jìn)行的15項(xiàng)關(guān)鍵研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)其獲得的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）的延長(zhǎng)不過(guò)2~3個(gè)月，而且還伴隨著昂貴的治療費(fèi)用和一定的毒性。有研究者開(kāi)始質(zhì)疑在腫瘤領(lǐng)域的大投入是否值得。   
    
    分析起來(lái)，藥物開(kāi)發(fā)需要找到正確的靶點(diǎn)、正確的藥物、正確的診斷試劑以及敏感的腫瘤，這些缺一不可。開(kāi)發(fā)失敗的原因是多方面的。如有時(shí)是靶點(diǎn)正確與否的問(wèn)題，有時(shí)是藥物試驗(yàn)設(shè)計(jì)的問(wèn)題，有時(shí)是受試人群的選擇問(wèn)題。   
    
    靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)有賴于基礎(chǔ)生物學(xué)知識(shí)的進(jìn)展。目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的靶點(diǎn)有數(shù)百種，已經(jīng)確定和臨床療效相關(guān)的生物標(biāo)志物畢竟有限，也不是所有藥物都能有靶向藥物Xalkori的運(yùn)氣，因此首先在經(jīng)過(guò)篩選的具有特定分子學(xué)特征的人群中進(jìn)行臨床試驗(yàn)尚不具有普遍性，但在早期階段即開(kāi)始收集生物樣本進(jìn)行生物標(biāo)志物的探索研究，似乎是較多被采用的策略。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和模型模擬技術(shù)的發(fā)展也提供了這種可能。   
    
    在對(duì)基礎(chǔ)生物學(xué)的復(fù)雜條件尚不清楚的情況下過(guò)早開(kāi)發(fā)藥物，可能使得我們不能選擇最有可能從治療中獲益的人群而致使研究失敗。抗血管生成藥物從上個(gè)世紀(jì)70年代提出相關(guān)理論以來(lái)人們研究了很久，也期待了很久，但成功的產(chǎn)品卻不多。一些藥物在臨床前觀察到高的活性，在臨床上觀察到一些療效突出的病例，但在大型Ⅲ期研究中結(jié)果卻讓人失望。針對(duì)同樣靶點(diǎn)的藥物在同一治療領(lǐng)域，有的成功，有的失敗。例如，目前肺癌領(lǐng)域抗血管生成藥物僅有貝伐單抗取得成功。索拉非尼在肝癌、腎癌領(lǐng)域取得成功，但在其他領(lǐng)域卻壞消息頻傳，舒尼替尼、凡德他尼等也是如此。這提示并非所有腫瘤血管都是一樣的，且不同腫瘤的腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞也存在分子差異。也有可能是因?yàn)樯形凑业接行У纳飿?biāo)志物，未能篩選出獲益優(yōu)勢(shì)人群，總體療效結(jié)果被無(wú)效人群稀釋了?？傊?，針對(duì)VEGF靶點(diǎn)的藥物研究似乎還有很長(zhǎng)的路要走。   
    
    綜上，在過(guò)去10年里，抗腫瘤藥物成為創(chuàng)新藥研究最為活躍的領(lǐng)域。分子靶向藥物研發(fā)呈“爆炸式”地增長(zhǎng)，至少有數(shù)百個(gè)藥物正在研發(fā)中，可以想象在未來(lái)5~10年，腫瘤藥物市場(chǎng)將相當(dāng)“擁擠”；更多的競(jìng)爭(zhēng)可能導(dǎo)致單個(gè)藥物的市場(chǎng)份額低于預(yù)期，而且因?yàn)楦?jìng)爭(zhēng)，臨床試驗(yàn)病例入組更難；因?yàn)橐笞C實(shí)生存獲益，試驗(yàn)的周期更長(zhǎng)；因?yàn)樾碌乃幬锊粩嗌鲜校瑯?biāo)準(zhǔn)治療更改，購(gòu)買對(duì)照藥的費(fèi)用更加昂貴，這些都會(huì)增加開(kāi)發(fā)的成本，使利潤(rùn)空間進(jìn)一步縮小。此外，由于新藥價(jià)格過(guò)于昂貴，醫(yī)療財(cái)政支出負(fù)擔(dān)加大，政府可能進(jìn)行價(jià)格調(diào)控；管理部門可能提高技術(shù)門檻，避免過(guò)多的無(wú)差別的同類藥物重復(fù)申報(bào)，來(lái)自國(guó)家的資助也會(huì)減少。以上種種商業(yè)因素、臨床因素、法規(guī)因素都可能使得腫瘤藥物的財(cái)富泡沫破滅。因此，在今后的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)立項(xiàng)中，需要更多的冷靜和理性，應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估所面臨的環(huán)境和自身的實(shí)力，評(píng)估投入和產(chǎn)出比，找準(zhǔn)目標(biāo)和定位。   
    
    （作者單位：國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品審評(píng)中心）   
    

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