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    近年來，隨著科技的進步、學科的發(fā)展，以及投入的逐步加大，我國中藥新藥的研發(fā)水平有了較大的提升。但相對于日益提高的醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展需求和公眾獲取新治療手段的迫切性，當前中藥研發(fā)的創(chuàng)新能力仍然落后，并已成為制約我國中藥產業(yè)發(fā)展的主要因素之一。以下筆者將從中藥新藥技術審評和注冊管理的角度，對近年來中藥新藥研發(fā)和注冊申請狀況進行回顧分析，并闡述對中藥新藥研發(fā)創(chuàng)新的有關看法，供業(yè)內參考。   
    
    創(chuàng)新的具體形式   
    
    中藥新藥研發(fā)創(chuàng)新本質上是以研制出具有突出臨床價值的新藥為目標的行為過程。因此，可以基于行為過程實質和目標定位對中藥新藥研發(fā)創(chuàng)新的具體形式進行探討。以下幾方面值得重視。   
    
    注冊類別選擇曲徑通幽  筆者對近年來中藥新藥注冊申請情況的分析顯示，相對于注冊分類第6類和第5類，注冊分類第1-4類新藥即中藥有效成分制劑、新藥材、新的中藥材代用品、藥材新的藥用部位等四種情況的注冊申請數(shù)量顯得明顯單薄。尤其是注冊分類為第2、3、4類的中藥新藥注冊申請，在2002~2008年共只遞交15個。雖然這在一定程度上符合中藥新藥研發(fā)的實際（因為相對其他注冊類別，新藥材、新的中藥材代用品、藥材新的藥用部位等形式的中藥新藥開發(fā)空間非常有限，風險更高），但也應該看到，這些注冊類別可能是中藥新藥創(chuàng)新的重要方向所在。   
    
    適應證定位獨辟蹊徑  國外“孤兒藥”的概念值得國內中藥新藥研發(fā)借鑒。況且，現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》已將治療罕見病新藥納入特殊審批程序進行審批管理，其適應證定位的創(chuàng)新性可見一斑。但筆者通過對近年申請注冊的中藥新藥適應證情況進行分析發(fā)現(xiàn)，中藥新藥針對罕見病的注冊申請鳳毛麟角。傳統(tǒng)中醫(yī)中藥在一些罕見病的治療上取得過良好的效果，可以從中進行挖掘。另外，一些疑難病、難治性疾病或當前缺乏有效藥物的病種，可以作為中藥新藥研發(fā)創(chuàng)新的目標適應證。但中藥新藥研發(fā)是一個不斷探索、循證和利弊權衡的過程。中藥新藥對于疑難病、難治病或罕見病是否安全有效，應以科學的研究數(shù)據(jù)作為依據(jù)。應避免將中醫(yī)中藥神秘化、巫術化，動不動就以秘方、偏方等自居。   
    
    研究方法突出創(chuàng)新  創(chuàng)新方法在新藥研發(fā)過程中的應用，也可以體現(xiàn)出中藥新藥研發(fā)的創(chuàng)新性，包括新的模型、新的技術和手段、新的觀察指標或生物標記物、新機制、新輔料等的選擇與使用。但應充分評估新方法的科學   
    
    性及在學術界的公認程度，以及由此可能帶來的研發(fā)風險。   
    
    選題方向強調挖掘開發(fā)  如中醫(yī)證候類新藥的研發(fā)、民族藥的挖掘和開發(fā)、基于科學立題的大品種二次開發(fā)等，都可能在選題上體現(xiàn)出中藥新藥研發(fā)的創(chuàng)新性。   
    
    在整體把握研發(fā)原則上體現(xiàn)創(chuàng)新性  包括在臨床適應證目標上選擇中醫(yī)中藥的優(yōu)勢病種，以臨床價值最大化作為中藥新藥開發(fā)的首要原則，研發(fā)過程中強調主動的探索性研究，良好的研發(fā)風險控制等。   
    
    創(chuàng)新存在的問題   
    
    當前中藥新藥研發(fā)創(chuàng)新方面常見的問題主要有以下幾方面：   
    
    1.未能把好立題關   
    
    立題在中藥新藥研發(fā)過程中至關重要，因為立題的新穎性可能從源頭上決定了新藥研發(fā)的性質是否屬于創(chuàng)新。藥物創(chuàng)新性研發(fā)的立題，體現(xiàn)在其設定的目標成果比現(xiàn)有治療藥物和其他治療手段更具優(yōu)勢，或可填補某一適應證治療手段的缺乏；或能增加一個既具有自主知識產權，又不比現(xiàn)有治療藥物差的品種。但從當前中藥新藥研發(fā)的現(xiàn)狀以及平時審評工作實踐中遇到的案例來看，國內的中藥新藥研發(fā)創(chuàng)新在最初的選題和立題上就存在欠到位的問題。譬如對中藥有效成分和有效部位新藥的研發(fā)，雖然在物質層面上體現(xiàn)出一定的創(chuàng)新性，但在立題時卻出現(xiàn)了未能重視有效成分和有效部位的有效性篩選和確證、未能通過對比研究以體現(xiàn)純化后的價值和優(yōu)勢，或臨床定位不明確等一系列立題把關未到位的情況。   
    
    2.成藥性判斷欠缺   
    
    對于常規(guī)新分子實體藥物研發(fā)而言，成藥性是指經過初步藥效學驗證，以及藥代動力學參數(shù)和安全性的早期評價，具有開發(fā)成藥物潛能的特性。中藥新藥的成藥性判斷和建立有其一定的特殊性——除了像常規(guī)新分子實體藥物一樣源于早期藥效、藥動學、安全性基礎研究，還有部分基于臨床應用實踐和用藥經驗。中藥新藥創(chuàng)新研發(fā)過程中對于目標物的成藥性判斷，建立在以往用藥經驗或循序探索性研究的基礎之上，要用客觀的經驗總結依據(jù)或循證研究數(shù)據(jù)來支持。鑒于中成藥群體化用藥和中醫(yī)臨床辨證個體化用藥的差異，并非所有的中醫(yī)臨床經驗方都適合開發(fā)成新的中成藥。而就新藥研發(fā)創(chuàng)新而言，也并非所有新的研究熱點、理論都能轉變?yōu)樾滤?。因此，早期藥品研發(fā)不宜盲目，宜明確成藥性，分階段逐漸推進。   
    
    3. 知識產權保護適用性弱   
    
    專利制度對于保護研發(fā)者權利、保障市場獨占性等具有重大意義，是前期投入能否得到應有回報的重要措施之一。對此，中藥創(chuàng)新研發(fā)存在兩方面的問題：一是專利保護薄弱；二是研發(fā)主體對專利和成藥性的關系分析存在誤區(qū)。實際上，專利與藥物開發(fā)并不一定相關，有專利的項目并不代表一定能開發(fā)成為上市藥品。專利僅說明“新穎性”，并不能說明有成藥性，更不說明其具有安全性和有效性。有了專利，可能距離藥物問世還相當遠。中藥新藥獲得的專利主要為提取方法、生產工藝等藥學方面的內容，從作用機制、用途方面得到的專利較少，往往不能有效保護相應的知識產權，而且可能影響項目的成藥性判斷。   
    
    4.對研發(fā)風險的重視和管理不足   
    
    從政策上鼓勵中藥新藥的研發(fā)創(chuàng)新，并不是要降低新藥創(chuàng)新性研發(fā)的技術標準，也不等于降低了研發(fā)風險。譬如，對于中藥有效成分制劑的研發(fā)，國外許多研究機構和制藥企業(yè)投入了大量的精力，對目前已知的可能具有藥理活性的主要植物成分做了廣泛篩選，發(fā)現(xiàn)尚未開發(fā)成藥品而仍然具備成藥性的植物類成分并不多，其他動物和礦物類成分也是類似情況，其中絕大多數(shù)屬于藥理活性太弱或不具有藥理活性的成分。在此情況下，國內研發(fā)機構想要在有限的篩選空間和科研條件下，從這些成分中開發(fā)出具有臨床價值的有效制劑，勢必要冒很大的風險。然而，從平時的藥品注冊申請案例分析中可以看出，申請人對此類風險卻未予以充分的重視，亦未能適時做出評估，更沒有提升到對研發(fā)風險的管控以及研發(fā)風險回避機制的建立層面上來。   
    
    5.臨床專業(yè)人員介入不夠及時   
    
    隨著對藥品研發(fā)和注冊管理規(guī)律認識的逐步提升，國內藥品研發(fā)領域和藥品監(jiān)管機構對于臨床專業(yè)越來越重視并加以強化（包括從研發(fā)角度和技術審評角度），將研發(fā)和審評重心向臨床轉移。以往，國內中藥新藥創(chuàng)新研發(fā)的現(xiàn)狀往往是藥學人員選題，藥理毒理等基礎研究配合，缺少臨床專業(yè)人員的早期介入，造成臨床定位和研究方向偏移。實際上，一線臨床醫(yī)生熟悉臨床疾病特點和治療需求，能追蹤國內外最新的治療用藥手段，可以結合擬研究的藥物進行相關研究過程的設計，使藥學研究和藥理毒理研究更具針對性。臨床專業(yè)人員的早期介入，對中藥新藥創(chuàng)新研發(fā)的立題、研發(fā)的逐步推進以及降低研發(fā)風險具有重要意義。   
    
    6.創(chuàng)新研發(fā)的主體有待轉變   
    
    長期以來，我國的中藥新藥研發(fā)以科研機構和高等院校為主體，企業(yè)主要處于后期接受技術轉讓的非主導地位。這種研發(fā)模式，企業(yè)參與度不高，資金注入有限，研發(fā)過程缺乏系統(tǒng)性和整體性，十分不利于研發(fā)的創(chuàng)新和水平提升。但在發(fā)達國家，企業(yè)是新藥研發(fā)的主體，這不僅利于產品的產業(yè)轉化，而且保證了新藥開發(fā)的資金來源，從而形成良性循環(huán)。發(fā)達國家這種被證實了的有效的藥品研發(fā)模式，值得國內產業(yè)界借鑒。在國家科研管理和藥品監(jiān)管層面上，可考慮優(yōu)先資助和鼓勵以企業(yè)為主、產學研結合緊密的新藥研發(fā)項目，在一定程度上促進中藥新藥研發(fā)主體向企業(yè)為主模式的轉變。   
    
    7.未體現(xiàn)探索性研究和階段性開發(fā)的特點   
    
    新藥開發(fā)是一個探索性研究過程，而階段性開發(fā)則是出于探索性研究和風險控制的需要。中藥新藥的創(chuàng)新研發(fā)應該也必須具有探索性和階段性的特點，否則不利于研發(fā)風險的控制和規(guī)避。研發(fā)風險貫穿于中藥新藥研發(fā)的始終。源于中藥而進行創(chuàng)新性研發(fā)的新藥，由于選題立題、物質基礎、目標適應證、研究方法等方面比較新穎，需要大量的實驗研究數(shù)據(jù)作為支撐，其風險程度可能要高于常規(guī)的中藥研究，因此，要逐步地開展探索性研究，階段性地推進研發(fā)進程，將研發(fā)風險控制在最小。基于階段性目標開展探索性研究，再以研究數(shù)據(jù)支持研發(fā)過程的逐步推進，當探索性研究的結果不支持下一階段研發(fā)時，應及時退出，以減少損失。   
    
    筆者對近年來首次申請臨床研究的中藥有效部位新藥（按原法規(guī)要求納入創(chuàng)新性中藥新藥管理范疇）進行的追蹤調研發(fā)現(xiàn)，不僅申報臨床的批準率逐年下降，而且在獲得臨床批件后，近年內完成臨床試驗申報生產的比例也很低。從中可以反映出此類新藥研發(fā)風險之高。而通過對這些品種未獲批準的原因進行分析，筆者還發(fā)現(xiàn)，其中存在主動研究意識和探索性不強，研究過程中階段性欠缺的問題。譬如有效部位新藥的開發(fā)存在以藥學為導向的趨勢，得到一個提取物，只要純度符合有效部位要求，藥理研究顯示出一定活性，就想一步到位將其開發(fā)成新藥。除了成藥性判斷的缺失，還表現(xiàn)出對探索性研究和階段性開發(fā)的重視不足。   
    
    （作者張曉東、張磊單位為國家食品藥品監(jiān)管局藥品審評中心，王海南單位為國家食品藥品監(jiān)管局藥品注冊司）  

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