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    近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)展以及對(duì)惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展分子機(jī)制的深入研究，靶向治療成為外科手術(shù)、放射治療和藥物化療三大治療手段之外的又一重要的治療方法和研究熱點(diǎn)。
    分子靶向治療的“高選擇性”
    盡管同樣屬于內(nèi)科治療，但分子靶向治療與化學(xué)治療卻存在很大差異?；熤饕ㄟ^(guò)抑制腫瘤細(xì)胞的迅速增殖起到抗腫瘤作用，也就是通常所說(shuō)的“細(xì)胞毒”作用。但是，化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也殺死了正常細(xì)胞，特別是造血細(xì)胞、生發(fā)細(xì)胞、腸黏膜細(xì)胞等，這也正是化療會(huì)產(chǎn)生脫發(fā)、惡心、血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等各種不良反應(yīng)的原因，嚴(yán)重的甚至?xí)o(wú)法繼續(xù)治療或危及患者的生命。
    分子靶向治療是在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，以與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的特異分子作為治療靶點(diǎn)。與傳統(tǒng)化療不同，靶向治療可以把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的腫瘤細(xì)胞上，降低了對(duì)正常細(xì)胞、組織或器官功能的影響，從而提高療效、減少毒副作用，也就是通常所講的“高選擇性”。
    以肺癌為例，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）激酶在肺癌中存在過(guò)度表達(dá)，即EGFR在腫瘤細(xì)胞中的活性和產(chǎn)生的量遠(yuǎn)高于在正常細(xì)胞中的活性和產(chǎn)生的量，而在造血細(xì)胞中不存在，因此被認(rèn)為是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，包括腺癌、鱗癌等）靶向治療的一個(gè)理想的分子靶點(diǎn)。作用于此靶點(diǎn)的藥物，通過(guò)阻斷EGFR激酶活性發(fā)揮抗腫瘤作用，而沒有傳統(tǒng)化療藥的造血細(xì)胞毒性以及導(dǎo)致脫發(fā)和嘔吐等的毒性，從而有效延長(zhǎng)患者的生存期，改善生活質(zhì)量。
    明確基因突變狀態(tài)
    由于靶向藥物的高選擇性，靶點(diǎn)基因的表達(dá)和活性與腫瘤的預(yù)后和藥物的療效密切相關(guān)。仍以肺癌為例，有研究證實(shí)，凱美納、特羅凱、易瑞沙等EGFR激酶抑制劑類靶向藥物治療腺癌或EGFR基因突變陽(yáng)性的患者，其療效優(yōu)于化療，且毒副作用??；而對(duì)于鱗癌或無(wú)EGFR突變的患者，療效則不理想。由此可見，明確患者的基因突變狀態(tài)是靶向治療的基礎(chǔ)和前提。此外，靶向藥物價(jià)格相對(duì)昂貴，選擇優(yōu)勢(shì)人群也符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的要求。國(guó)際多個(gè)相關(guān)指南已經(jīng)明確指出，使用靶向藥物應(yīng)檢測(cè)基因突變狀態(tài)。
    不同種類的靶向藥物
    根據(jù)藥物分子的性質(zhì)，可將分子靶向抗腫瘤藥物分為大分子抗體類藥物和小分子化合物類藥物。
    1.大分子單克隆抗體
    單克隆抗體（簡(jiǎn)稱單抗）是利用抗原抗體特異性結(jié)合的特點(diǎn)設(shè)計(jì)的一種治療方法。腫瘤細(xì)胞表面有一些特異的腫瘤抗原可作為單抗攻擊的靶點(diǎn)。單抗在體內(nèi)選擇性地對(duì)表達(dá)某種基因蛋白的癌細(xì)胞起著“對(duì)號(hào)入座”的殺滅作用，可減少正常組織與細(xì)胞的毒副作用。現(xiàn)階段臨床使用的大分子單抗主要有以下幾種：
    曲妥珠單抗(Trastuzumab，Herceptin，賀賽汀)：一種針對(duì)HER-2原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗，HER-2也是一種表皮生長(zhǎng)因子受體激酶。曲妥珠單抗能特異地作用于HER-2受體過(guò)度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞，1998年獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。作為第一種獲準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療實(shí)體瘤的單抗，曲妥珠單抗可使約1/4的難治性乳腺癌患者得到有效治療和生存期的延長(zhǎng)。
    利妥昔單抗(rituxan，美羅華)：抗CD20單抗，能結(jié)合到惡性淋巴瘤細(xì)胞表面的CD20分子，導(dǎo)致B細(xì)胞溶解，從而抑制B細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)成熟B細(xì)胞凋亡，但不影響原始B細(xì)胞。1997年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)利妥昔單抗用于治療CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。
    貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin，阿瓦斯汀)：新型的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（CVEGFR）的人源化單抗。在實(shí)體瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤組織內(nèi)新生血管起著非常重要的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（VEGF）是抗腫瘤血管生成治療的核心靶點(diǎn)，可促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和增長(zhǎng)，誘導(dǎo)新生血管形成。貝伐單抗是目前第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抑制血管生長(zhǎng)的單抗類藥物，以VEGF為靶點(diǎn)，與內(nèi)源性的VEGF競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGF受體，抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂，減少腫瘤組織內(nèi)新生血管的形成，從而阻斷腫瘤生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，發(fā)揮抗腫瘤作用。貝伐單抗已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。
    近幾年來(lái)，隨著研究的深入，更多的針對(duì)腫瘤的單抗獲準(zhǔn)用于腫瘤治療，如西妥昔單抗(Cetuximab，Erbitux，愛必妥)和帕尼單抗（panitumumab，Vectibix，維克替比）等針對(duì)EGFR受體的單抗，已被多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌和頭頸部上皮腫瘤。
    2.常用的小分子靶向抗癌藥
    （1）單靶點(diǎn)小分子化合物
    針對(duì)EGFR激酶的抑制劑，包括進(jìn)口的吉非替尼(Gefitinib，Iressa，易瑞沙)和厄羅替尼(Erlotinib，Tarceva，特羅凱)，以及我國(guó)自主研發(fā)的凱美納(Icotinib,?？颂婺?等，通過(guò)阻斷EGFR激酶的活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，主要用于治療化療無(wú)效的晚期NSCLC，對(duì)EGFR突變的NSCLC患者有療效優(yōu)勢(shì)。
    （2）多靶點(diǎn)小分子靶向藥物
    伊馬替尼(imatinib，Glivec，格列衛(wèi))：2001年FDA批準(zhǔn)該藥用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML），這是第一個(gè)用于癌癥治療的激酶抑制劑，在腫瘤治療史上有重要意義。隨著研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)伊馬替尼不只是單一的抑制Abl激酶，對(duì)血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF-β）和干細(xì)胞因子（SCF）的c-kit配體激酶也有抑制作用，所以對(duì)胃腸道間質(zhì)腫瘤、c-kit陽(yáng)性的生殖細(xì)胞癌等實(shí)體腫瘤有很好的療效。
    索拉非尼（Sorafenib，多吉美）：通過(guò)抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管增殖的VEGFR激酶和腫瘤細(xì)胞增殖的RAF激酶發(fā)揮雙重抗腫瘤作用。2005年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于治療晚期腎細(xì)胞癌，亦有研究證實(shí)索拉非尼對(duì)肝癌以及黑色素瘤等也有效。
    舒尼替尼(Sunitinib，Sutent，索坦)：口服小分子多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，具有廣譜抗腫瘤活性，如治療腎細(xì)胞癌、胃腸間質(zhì)瘤(GISTs)、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、肉瘤、甲狀腺癌、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌和NSCLC。其作用靶點(diǎn)包括VEGF-R2、-R3和-R1、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET，直接或間接地發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。FDA已批準(zhǔn)舒尼替尼上市，治療伊馬替尼治療失敗或不能耐受的CISTs、晚期腎細(xì)胞癌。此外，臨床研究認(rèn)為舒尼替尼對(duì)肝癌、NSCLC亦有療效。
    分子靶向藥物已走過(guò)了10余年的歷程，在此期間，人們不斷發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)，不斷研制出新的藥物，開創(chuàng)了腫瘤治療的新時(shí)代。人類對(duì)生命的探索是無(wú)止境的，科學(xué)家們正致力于改善藥物耐藥性，開發(fā)新靶點(diǎn)藥物，以促進(jìn)靶向藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用。
    延伸閱讀
    從2003年開始，包括歐美制藥公司研制的易瑞沙和特羅凱等靶向抗腫瘤藥逐漸開始在臨床上應(yīng)用，其克服了傳統(tǒng)化療藥特異性差、毒副作用大（特別是對(duì)造血細(xì)胞的毒副作用）的特點(diǎn)，而這正是自1942年世界上第一個(gè)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥誕生后60余年未解決的問(wèn)題。靶向抗腫瘤藥物使腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了大幅提高——無(wú)須住院及輸液化療，可以在家用藥，定期到醫(yī)院復(fù)查即可，患者由經(jīng)傳統(tǒng)化療藥治療的“帶瘤生存”狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘邢蚩鼓[瘤藥治療的“帶瘤生活”狀態(tài)。
    在國(guó)家“十一五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)和“863計(jì)劃”等專項(xiàng)支持下，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院孫燕院士牽頭，中國(guó)27家醫(yī)院參與臨床試驗(yàn)，浙江貝達(dá)藥業(yè)自主研發(fā)的凱美納（鹽酸埃克替尼）于2011年6月經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)上市，成為亞洲第一個(gè)激酶抑制劑（TKI）靶向抗腫瘤藥，是繼易瑞沙和特羅凱之后全球第三個(gè)用于晚期肺癌的靶向抗癌藥。
    2011年8月12日，由國(guó)家藥促會(huì)主辦、中國(guó)新藥雜志社承辦的“十一五重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)成果推介會(huì)”在北京人民大會(huì)堂舉行。全國(guó)人大常委會(huì)副委員長(zhǎng)桑國(guó)衛(wèi)和衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺親臨會(huì)場(chǎng)。桑國(guó)衛(wèi)副委員長(zhǎng)在講話中把凱美納的研發(fā)成功視為“重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)”實(shí)施的重要成果，而陳竺部長(zhǎng)把凱美納的研制成功稱為“民生領(lǐng)域的‘兩彈一星’”。

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