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    蛋白激酶（PK）可為創(chuàng)新性和具有較好療效的癌癥藥物開發(fā)提供藥物作用的靶點(diǎn)。目前，一些小分子蛋白激酶抑制劑藥物，包括諾華的格列衛(wèi)(伊馬替尼)、輝瑞的索坦(舒尼替尼)、葛蘭素史克的泰克泊（拉帕替尼），百時(shí)美施貴寶的撲瑞賽(達(dá)沙替尼)等均取得了很好的市場業(yè)績。在大多數(shù)重要的制藥公司新藥產(chǎn)品線中，蛋白激酶抑制劑占據(jù)30%以上的份額。據(jù)預(yù)計(jì)，到2020年，小分子蛋白激酶抑制劑年銷量有望超過250億美元。  
    
    在癌癥藥物領(lǐng)域，蛋白激酶抑制劑取得了巨大的成功，從而刺激了類似化合物在其他治療領(lǐng)域（如神經(jīng)變性疾病）的研究和開發(fā)。西班牙Noscira公司有一個(gè)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的蛋白激酶抑制劑候選藥物tideglusib（治療核上性麻痹），目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其治療阿爾茨海默?。ˋD）的研究，也將進(jìn)入中期試驗(yàn)。  
    
    與此同時(shí)，大量的相關(guān)基礎(chǔ)研究也正在開展中。隨著蛋白激酶在神經(jīng)元存活的分子途徑中的重要性越來越凸顯，藥物研發(fā)中多個(gè)不同的關(guān)鍵途徑也逐漸被揭示出來，進(jìn)而為尋找多種不同的潛在靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。  
    
    探尋疾病發(fā)生的多種途徑  
    
    哈佛神經(jīng)元探索中心神經(jīng)變性疾病藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室主任Marcie Glicksman博士稱，“與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的途徑包括細(xì)胞凋亡和壞死，在這些途徑中還涉及炎癥反應(yīng)——炎癥反應(yīng)也是加劇神經(jīng)變性疾病細(xì)胞丟失的一個(gè)主要因素?！?nbsp; 
    
    Glicksman博士進(jìn)一步指出，其他蛋白激酶調(diào)節(jié)的功能失調(diào)途徑，包括線粒體功能障礙、蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊和聚集，以及異常核糖核酸（RNA）加工的途徑，都有可能作為神經(jīng)變性疾病的可行的藥物靶點(diǎn)。  
    
    Glicksman博士稱，另一個(gè)潛在的途徑是tau蛋白異常磷酸化，與阿爾茨海默病發(fā)病具有密切關(guān)系。此外，編碼富含亮氨酸重復(fù)激酶2（LRRK2）基因的突變是導(dǎo)致帕金森?。≒D）已知的可行的候選靶點(diǎn)。  
    
    tau蛋白磷酸化研究提供新思路  
    
    磷酸化tau蛋白的聚集是阿爾茨海默病的神經(jīng)病理損害（類似神經(jīng)變性疾?。┑闹饕卣鳌Ｗ罱难芯匡@示，與疾病相關(guān)的可溶性tau蛋白(包括磷酸化) 發(fā)生變化的時(shí)間相對較早，并且與誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡有密切關(guān)系。  
    
    不過，科學(xué)家們警告稱，“大量的報(bào)道提供了許多關(guān)于特殊的蛋白激酶激活tau蛋白的信息，而體內(nèi)真實(shí)的生理和病理蛋白激酶之間的區(qū)別目前人們還不清楚。有多種途徑可以緩解tau蛋白的磷酸化，如tau蛋白包涵體的裂解和tau蛋白的免疫治療，目前研究者都在對其進(jìn)行研究?！?nbsp; 
    
    通過抑制特定的蛋白激酶減少磷酸化這一可行的方法仍舊讓許多科學(xué)家感興趣。脯氨酸依賴性蛋白激酶如糖原合酶激酶-3（GSK-3）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5（CDK-5）的抑制作用，目前正在通過轉(zhuǎn)基因動(dòng)物進(jìn)行研究。其他影響tau蛋白磷酸化的候選激酶，也可作為潛在的藥物靶點(diǎn)，包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶ERK2、酪蛋白激酶1。  
    
    GSK-3β參與多種細(xì)胞途徑，并與幾種神經(jīng)變性疾?。òㄅ两鹕『秃嗤㈩D?。┑陌l(fā)病機(jī)理和神經(jīng)元丟失有關(guān)。有研究表明，在轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，這些酶的過度表達(dá)導(dǎo)致了tau蛋白磷酸化和小鼠空間學(xué)習(xí)能力的下降。抑制GSK-3β活性，可促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)作用，降低β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和減少tau蛋白磷酸化。  
    
    另一方面，CDK-5是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞遷移維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要蛋白激酶，它的一個(gè)激活物P25在阿爾茨海默病患者腦內(nèi)是不斷增加的，P25和CDK-5存在于神經(jīng)纖維纏結(jié)(tau蛋白過度磷酸化的產(chǎn)物)中。  
    
    幾種動(dòng)物模型都表現(xiàn)出了p25/CDK-5激活與tau蛋白磷酸化的相關(guān)性。在神經(jīng)元培養(yǎng)中，p25/CDK-5過度表達(dá)不僅導(dǎo)致了tau蛋白的磷酸化，還引起了細(xì)胞骨架的異常和神經(jīng)元變性。  
    
    借助LRRK2走向成功  
    
    研究中，用于治療神經(jīng)變性疾病的蛋白激酶抑制劑靶向作用于LRRK2。截至2010年2月，邁克爾J·?？怂古两鹕⊙芯炕饡?huì)已投資近1700萬美元支持相關(guān)藥物的早期開發(fā)。2004年，有研究發(fā)現(xiàn)，基因LRRK2突變與常染色體顯性遺傳、晚發(fā)型帕金森病有關(guān)。  
    
    LRRK2是一種多結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)，含有多種蛋白質(zhì)相互折疊以及GTP酶和蛋白激酶激活的雙重酶域。研究發(fā)現(xiàn)，LRRK2多結(jié)構(gòu)域突變與多種疾病發(fā)病有關(guān)。研究人員稱，LRRK2基因的第41號外顯子G2019S錯(cuò)義突變常見于家族性和散發(fā)性帕金森病患者。  
    
    據(jù)悉，最近開發(fā)的某種化合物可以選擇性地抑制LRRK2蛋白激酶功能，可以使科學(xué)家更直接地對這種蛋白在細(xì)胞系統(tǒng)的作用(包括其他蛋白質(zhì)可能存在的折疊)進(jìn)行研究。這種蛋白因?yàn)椴荒芸邕^血腦屏障，因此也就不可能成為帕金森病治療的選擇，不過這一分子將會(huì)為非家族性帕金森病發(fā)病機(jī)制觸發(fā)的細(xì)胞途徑提供研究信息。  
    
    雖然目前僅有一種靶向作用于神經(jīng)變性疾病蛋白激酶抑制劑(tideglusib)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，不過研究者正在努力篩選有關(guān)途徑，確定蛋白激酶抑制，進(jìn)而探索中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的新方法。蛋白激酶抑制的基礎(chǔ)研究為臨床前開發(fā)和最終在人類身上進(jìn)行測試帶來了新的希望，但是還有一段相當(dāng)長的路要走。  
    
    延伸閱讀  
    
    Tideglusib研發(fā)現(xiàn)狀  
    
    西班牙Noscira公司的蛋白激酶抑制劑tideglusib——一種小分子GSK-3β抑制劑，是目前全球唯一一個(gè)處于臨床研究階段治療神經(jīng)變性疾病的候選藥物。在歐盟，Noscira公司以罕見病藥物申報(bào)該藥；在美國，該藥已獲準(zhǔn)進(jìn)入美國食品藥品管理局（FDA）的快批通道。去年10月，Noscira公司稱已完成其核上性麻痹的Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的受試者招募。  
    
    在阿爾茨海默病研究中，Noscira公司在去年4月份獲得批準(zhǔn)開始進(jìn)行tideglusib的Ⅱb期臨床試驗(yàn)。Noscira公司表示，tideglusib已被證明對目前研究的所有與疾病相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型都有對抗病理組織學(xué)損害的作用：降低tau蛋白磷酸化，減少海馬和內(nèi)嗅皮層神經(jīng)元的丟失，改善空間記憶缺陷，并降低大腦淀粉樣蛋白斑的積聚。tideglusib在體內(nèi)還具有神經(jīng)保護(hù)作用，并對一系列相關(guān)動(dòng)物模型具有抗炎作用。  
    
    2010年年初，Noscira公司在德國完成了一項(xiàng)Ⅱa期試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的是評估tideglusib的安全性和耐受性。Noscira公司報(bào)告稱，該藥物的耐受性良好，對患者的認(rèn)知表現(xiàn)具有積極作用，但對該研究結(jié)果并沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，這主要是由于研究樣本量小，治療時(shí)間短。  
    

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