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    腫瘤治療是臨床最為棘手的問題之一，各種治療藥物和治療策略的開發(fā)工作一直在不斷進展。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，通過淋巴細胞雜交瘤技術(shù)或基因工程技術(shù)制備的單克隆抗體(單抗)用于治療腫瘤顯示出良好前景，發(fā)展勢頭強勁。日前，有關(guān)專家在接受記者采訪時表示，我國抗腫瘤單抗藥物的研發(fā)應(yīng)緊跟國際趨勢，在積累經(jīng)驗的基礎(chǔ)上力爭有所突破。
    解決臨床難題
    中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所甄永蘇院士表示，自上世紀80年代以來，科研人員已對抗腫瘤單抗藥物進行了大量研究，經(jīng)過十余年的發(fā)展，基于抗體的腫瘤治療方法已逐漸形成，并成為目前治療血液惡性腫瘤和實體瘤最成功和最重要的策略之一。特別是自1997年利妥昔單抗（Rituxan）、1998年曲妥珠單抗（Herceptin）等在美國相繼獲得批準用于臨床治療腫瘤后，單抗藥物成為生物技術(shù)藥物研發(fā)的新熱點?！澳壳?，美國食品藥品管理局（FDA）已批準10余種抗體用來治療不同的實體瘤和血液惡性腫瘤。此外，還有許多的治療性抗體正處于早期或晚期臨床試驗階段”。
    綠葉制藥集團抗體研究中心高級總監(jiān)竇昌林博士表示，單抗藥物自上個世紀90年代上市后，年銷售增長率非?？?，2012年全球銷售額排名前20位的藥物中就有6種為抗體藥物，其中3種用于治療癌癥，依次為Rituxan、貝伐單抗(Avastin)、Herceptin。目前，全球醫(yī)藥行業(yè)年增長率呈下降趨勢，小分子藥物在2012年為負增長，而單抗藥物增長率仍達到11.3％，其受重視程度可見一斑。
    單抗藥物研發(fā)的“高熱”得益于其在臨床對腫瘤的良好效果。竇昌林舉例，以銷售額排名前3位的單抗藥物為例，Rituxan是以B細胞的CD20分子為靶點的人鼠嵌合抗體，對非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等有療效，是首個獲FDA批準用于治療惡性腫瘤的單抗；Herceptin是抗HER-2/neu癌基因編碼蛋白的單抗，對HER-2陽性乳腺癌有效；Avastin的作用靶點是血管內(nèi)皮生長因子，通過抑制腫瘤新血管的生成而抗腫瘤，可治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌、非小細胞肺癌、腎癌等。“這些單抗藥物靶向性強，或體現(xiàn)了個體化的全新治療理念，或有著全新的治療機制，因而臨床療效明顯”。
    突破研發(fā)瓶頸
    甄永蘇表示，單抗藥物治療腫瘤雖展示出良好的前景，但仍存在兩個主要問題：其一，因為多年來用于臨床研究的單抗藥物多數(shù)使用小鼠單抗制備，往往導(dǎo)致人抗鼠抗體（HAMA）反應(yīng)。其二，單抗藥物在體內(nèi)運送過程受多種因素影響，且是大分子物質(zhì)，通過毛細血管內(nèi)皮層以及穿透腫瘤細胞外間隙受到限制，導(dǎo)致其到達腫瘤的藥量不足。
    對上述免疫學(xué)和藥理學(xué)方面存在的缺陷，研究人員一直在尋求解決之道。甄永蘇認為，為克服HAMA反應(yīng)，人源化是單抗藥物的發(fā)展趨勢，目前已有一系列用于腫瘤治療的人鼠嵌合抗體正處于臨床研究階段，且研制完全的人源化抗體亦受到廣泛關(guān)注。而為了解決龐大的抗體分子難以到達實體瘤深部的腫瘤細胞的問題，研制小型化抗體藥物頗有意義。使用小型化抗體制成的靶向藥物，在藥代動力學(xué)方面具有新特點，并可能減少或推遲人體的抗體反應(yīng)。
    兩位專家認為，抗腫瘤單抗藥物的研究還應(yīng)瞄準于尋求新的分子靶點和更加高效。甄永蘇解釋說，尋求與腫瘤細胞相關(guān)的靶點是研制單抗藥物的關(guān)鍵。人類基因組研究特別是疾病相關(guān)基因研究的進展為研制單抗藥物提供了新的分子靶點，但發(fā)現(xiàn)和確證新的治療靶點依然富有挑戰(zhàn)性，各大藥企競爭相當(dāng)激烈，如僅2009年就有32家生物醫(yī)藥公司針對目前研究最多的8個靶點研發(fā)抗體藥物。
    為增強療效而發(fā)展新的工程抗體形式，如雙特異性抗體(BsAb)和藥物-抗體偶聯(lián)物（ADC），將為抗體藥物的發(fā)展提供新的靶點選擇。竇昌林談到，腫瘤是多因素的疾病，有時單獨針對一種靶點(通路)時，療效并不顯著，而當(dāng)與其他靶點(通路)聯(lián)合時則有相加或協(xié)同效果。因此，這些靶點是研發(fā)雙特異性雙靶點治療藥物的極佳選擇?！皩Χ喟悬c三靶點的單抗研究，國外最早已做到二期臨床”。
    甄永蘇也介紹，有些靶點雖然在腫瘤組織過度表達，但并不干擾主要的病理生理功能(如CD33),它們以前被認為不能作為抗體的治療靶點，而現(xiàn)在卻可作為ADC藥物的適宜靶標。目前，ADC候選藥物在數(shù)量上已經(jīng)超過同為改型抗體的雙特性抗體、抗體片段等，成為抗腫瘤單抗藥物的研究熱點與發(fā)展方向。
    強調(diào)積累經(jīng)驗
    抗腫瘤單抗藥物研發(fā)經(jīng)歷了比較曲折的發(fā)展過程，上世紀80年代迅猛發(fā)展，90年代初期一度處于低谷，近年再度升溫。“目前，我國應(yīng)多積累經(jīng)驗夯實基礎(chǔ)，開發(fā)出我們自己的產(chǎn)品和技術(shù)。”曾在國外工作多年的竇昌林建議。
    竇昌林談到，許多企業(yè)包括醫(yī)藥行業(yè)之外的企業(yè)，都看到了抗腫瘤單抗藥物潛在的發(fā)展前景和巨大商機，使其最近5年發(fā)展迅猛，帶動了產(chǎn)業(yè)的整體水平。但單抗藥物是前沿的生物技術(shù)藥物，技術(shù)壁壘高，并非投入后立即就有效益和產(chǎn)出。西方發(fā)達國家進行單抗藥物的研發(fā)已經(jīng)有三四十年，雖然國內(nèi)如中信國健等企業(yè)也較早開始了相關(guān)工作，但整體來講我國的單抗產(chǎn)業(yè)還很薄弱，與國外相比有一定差距。因此，對國內(nèi)研發(fā)單位而言，更多的是要厚積薄發(fā)。
    2013年2月，美國FDA批準了羅氏公司的ADC藥物Kadcyla（為Herceptin和DM1的偶聯(lián)藥物）上市，用于治療her2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌?！暗珜嶋H上，由于偶聯(lián)技術(shù)難度高、小分子偶聯(lián)藥物毒性高、生產(chǎn)過程控制復(fù)雜等因素，就連Herceptin的供應(yīng)商羅氏公司也不自己生產(chǎn)這個品種，而是把它外包給了瑞士一家有數(shù)十年化學(xué)、生物原料藥生產(chǎn)經(jīng)驗的公司?！备]昌林表示，目前，國內(nèi)也涉足ADC藥物開發(fā)，說明我們緊跟國際趨勢，想抓住機會，但同時也應(yīng)正確認識到研究和生產(chǎn)過程的難度。
    竇昌林坦言：“我們要做前沿的研究，開發(fā)先進的技術(shù)，不能永遠跟在別人后面，但前提是需要有一定的積累和實力，包括人才和知識技術(shù)的積累。我國研發(fā)創(chuàng)新小分子藥物已有多年的基礎(chǔ)，具備了一定的實力，但在單抗藥物的研發(fā)方面，無論是仿制還是創(chuàng)新難度都較高，專業(yè)人員應(yīng)具備的知識背景、技術(shù)積累完全不同，需要化學(xué)工程、分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)、質(zhì)量管理等方面的綜合知識。而從國家層面來說，應(yīng)通過人才政策和行業(yè)投入來加以鼓勵，優(yōu)先支持一些有積累、有前途的單位開展抗腫瘤單抗藥物的研發(fā)工作?！?nbsp;
    

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