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    支持對兒科藥物進(jìn)行非臨床研究的主要目的是獲得不同于成年患者的潛在安全性信息；進(jìn)行幼年動物研究有助于獲得在兒科患者臨床試驗中不能得到充分研究，或受限于倫理/安全性保障的相關(guān)發(fā)現(xiàn)，特別是某些不可逆性嚴(yán)重不良反應(yīng)。 
    幼年動物的非臨床研究設(shè)計取決于已有成人臨床試驗和動物實驗的研究信息。即使已有成年人體試驗或動物實驗數(shù)據(jù)可以預(yù)測藥物對生長發(fā)育器官的不良反應(yīng)。幼年動物實驗仍有其特殊關(guān)注點：或研究不良反應(yīng)是否可逆，或預(yù)期不良反應(yīng)的程度是否會加重，以及確定安全系數(shù)。 
    歐洲藥品管理局（EMA）兒科患者用藥非臨床研究指導(dǎo)原則介紹了擬定用于兒科患者藥物研發(fā)的非臨床安全性研究中開展幼年動物實驗的必要性，以及實驗的支持作用和時間安排等，概括綜述了由成年患者常規(guī)非臨床或臨床研究不能充分預(yù)測兒科患者安全性問題的情況，適用于藥物開發(fā)初期擬定用于兒科患者及已上市產(chǎn)品增加兒科適應(yīng)證的研發(fā)。以下對其部分內(nèi)容進(jìn)行介紹。 
    一般考慮 
    目前多數(shù)兒科患者的用藥并沒有在該年齡人群中進(jìn)行相關(guān)研究，多數(shù)情況下是將成人臨床用藥經(jīng)驗外推以支持兒科患者用藥。 
    一般而言，兒科患者的藥物臨床研究需要充分的成人藥動學(xué)、藥效學(xué)信息和臨床有效性安全性試驗數(shù)據(jù)支持，多數(shù)情況下需獲得標(biāo)準(zhǔn)組合的非臨床研究數(shù)據(jù)，最低要求是在臨床試驗前至少應(yīng)有適當(dāng)?shù)闹貜?fù)給藥毒性實驗、標(biāo)準(zhǔn)組合遺傳毒性實驗和全部生殖毒性實驗數(shù)據(jù)。 
    當(dāng)一般的人體安全性信息和現(xiàn)有動物實驗數(shù)據(jù)不能充分支持?jǐn)M用年齡段兒科患者臨床試驗的安全性時，應(yīng)考慮開展幼年動物實驗。開展幼年動物毒理實驗的情況包括但不限定于以下因素：非臨床研究結(jié)果提示靶器官系統(tǒng)毒性與生長發(fā)育相關(guān)，可能影響擬用人群的生長和/或發(fā)育，或受試物的藥理作用會影響生長發(fā)育器官的功能等。即使有成人或動物研究數(shù)據(jù)可以預(yù)測對生長發(fā)育器官的不良影響，開展幼年動物實驗也會有助于進(jìn)一步闡述特定安全性擔(dān)憂，研究預(yù)期毒性反應(yīng)的可逆性或是否會加重，并確定安全系數(shù)。此外，也應(yīng)考慮潛在靶器官中成熟系統(tǒng)和未成熟系統(tǒng)之間的可能差異，包括考慮對擬用人群的終點指標(biāo)是否相似和/或相關(guān)。 
    如果受試物的應(yīng)用信息充分，特別是已用于兒科人群的其他適應(yīng)證，則通常不需要做幼年動物實驗。因此，成人臨床信息和非臨床研究結(jié)果對兒科人群的預(yù)測程度，是決策開展兒科受試者臨床試驗前是否進(jìn)行幼年動物實驗的關(guān)鍵因素。 
    總體而言，開展幼年動物實驗應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則，需結(jié)合現(xiàn)有研究資料、兒科受試者的年齡段特點和給藥時間等因素綜合考慮。 
    實驗設(shè)計 
    1．持續(xù)給藥時間 
    應(yīng)根據(jù)藥物可能影響到的器官系統(tǒng)發(fā)育特點，以及擬用兒科人群的年齡，確定幼年動物實驗的給藥持續(xù)時間，選擇給藥開始時的動物年齡。當(dāng)預(yù)期不良反應(yīng)發(fā)生在發(fā)育持續(xù)時間較長的系統(tǒng)，如腦組織、骨骼或免疫系統(tǒng)等，幼年動物實驗應(yīng)研究至成年期；當(dāng)僅發(fā)生在關(guān)鍵發(fā)育時間相對較短的系統(tǒng)(如腎臟、肺臟)，研究可能會限于某特定的發(fā)育階段。 
    2．給藥途徑 
    理想情況下為臨床擬用途徑，除非成年動物實驗顯示其他給藥途徑與人體給藥情況更相關(guān)。某些給藥途徑研究的技術(shù)操作可能會有實際困難。該研究的目的是發(fā)現(xiàn)與兒科用藥相關(guān)的潛在安全性問題，但若調(diào)整給藥途徑導(dǎo)致的藥物暴露和分布的差異輕微，則不會影響實驗的目的。 
    3．動物種屬 
    選擇的動物種屬應(yīng)適用于評估擬用人群的相關(guān)指標(biāo)。重復(fù)給藥毒性實驗通常首選大鼠和犬。但某些情況下，其他種屬動物可能更適宜。在選擇適宜動物時，需考慮藥物的藥效學(xué)、藥動學(xué)和毒理學(xué)特點，以及實驗的可行性。通常選擇雙性別。 
    4．藥動學(xué)和毒代動力學(xué) 
    在幼年動物實驗中，通過收集血樣得到全部的藥動學(xué)信息可能不實際。實驗應(yīng)包括幾個關(guān)鍵采樣點，必要時可采用混合樣品以得到對基礎(chǔ)藥動學(xué)參數(shù)的評估，還應(yīng)考慮采用群體藥動學(xué)方法。毒代動力學(xué)研究應(yīng)考慮確定不同給藥組的藥物暴露水平。 
    某些情況下，藥物在幼年動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和/或排泄數(shù)據(jù)對研究特定安全性問題可能有價值，且在以下情況為必需，即根據(jù)體外實驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理性分析等能夠預(yù)測到:由幼年動物模型得到的藥動學(xué)和毒代動力學(xué)數(shù)據(jù)與相當(dāng)生長發(fā)育階段的人體數(shù)據(jù)具有可比性，可用于有效性和/或安全性的評價。 
    5．劑量選擇 
    幼年動物實驗的主要目的是評估幼年動物對藥物的反應(yīng)是否比成年動物敏感，及研究藥物對生長發(fā)育期器官的影響。因不會發(fā)生不相關(guān)毒性，高劑量推薦選擇稍低于成年動物劑量-反應(yīng)曲線的相應(yīng)劑量；低劑量優(yōu)先選擇暴露水平與擬用人群臨床預(yù)期暴露量相當(dāng)?shù)膭┝浚蝗绲透邉┝拷M水平差別較小，則可不設(shè)置中劑量組。在橋接性幼年動物實驗中，應(yīng)常規(guī)參考NOAEL或NOEL的水平。如果一般毒理實驗未得到NOAEL值，鼓勵進(jìn)行劑量范圍探索，并伴毒代動力學(xué)評估以確定劑量選擇依據(jù)。 
    6．指標(biāo)設(shè)置 
    幼年動物實驗指標(biāo)的選擇對于評估藥物對生長和發(fā)育的影響至關(guān)重要。實驗應(yīng)能確定藥物對動物出生后器官系統(tǒng)完整生長期的影響(如骨骼系統(tǒng)、腎臟、肺臟、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng))。至少應(yīng)包括對生長功能的影響(如頂臀長、脛骨長度，單位時間生長速率，或其他生長指數(shù)的系列檢測)、性成熟的表觀指數(shù)、體重、一般體征、器官重量和大體/微觀顯微鏡檢查等。病理檢查也同樣重要，但可能遇到技術(shù)可行性問題（特別針對幼年嚙齒類動物的檢查）。如果藥物影響雄性和/或雌性生殖器官的組織學(xué)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的功能研究。 
    某些指標(biāo)需在動物首次給藥前檢測，以判斷藥物對發(fā)育器官的急性作用或長期影響?？煽紤]開展幼年動物組織的體外實驗或特定疾病模型，以確定靶器官毒性。應(yīng)考慮包含衛(wèi)星組，用于研究潛在不良反應(yīng)的可逆性或長期預(yù)后。 
    （1）圍產(chǎn)期生殖毒性實驗 
    在開展臨床試驗前，應(yīng)考慮是否在大鼠圍產(chǎn)期進(jìn)行生殖毒性實驗，重點關(guān)注組織的發(fā)育毒性，包括肉眼觀察和組織病理學(xué)檢查。需考慮藥物活性成分和/或通過乳汁分泌的代謝物濃度、胎仔血漿暴露水平、幼仔斷乳期前發(fā)育器官的藥物暴露等。當(dāng)圍產(chǎn)期生殖毒性實驗同時用于強(qiáng)調(diào)兒科某些特殊毒性時，應(yīng)增設(shè)相應(yīng)指標(biāo)。如果圍產(chǎn)期生殖毒性實驗不能支持評估某些特定發(fā)育指標(biāo)，需開展追加的幼年動物實驗。 
    （2）神經(jīng)毒性實驗 
    如要根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)/藥理作用同類的化合物，或之前的人體/動物研究結(jié)果，觀察對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育或神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)平衡的影響，需開展神經(jīng)毒性研究。應(yīng)采用已經(jīng)驗證的方法監(jiān)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能，包括個體反射、感覺運動功能、自發(fā)活動、反應(yīng)性和學(xué)習(xí)記憶功能等。 
    （3）免疫毒性實驗 
    在根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)/藥理作用同類的化合物，或之前的人體或動物研究結(jié)果，觀察對免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響時，需開展免疫毒性研究。胎仔出生前后的藥物暴露可能會引發(fā)子代所有類型的免疫反應(yīng)，如免疫抑制、高致敏性、變態(tài)反應(yīng)和自身免疫性疾病等。實驗應(yīng)采用已經(jīng)驗證的免疫方法，如組織病理檢查、T-細(xì)胞依賴的抗體反應(yīng)檢測、宿主抵抗測定和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫方法等。 
    （4）腎毒性實驗 
    在根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)/藥理作用同類的化合物，或之前的人體或動物研究結(jié)果，觀察對腎臟系統(tǒng)發(fā)育的影響時，需要開展腎臟毒性研究。應(yīng)采用已經(jīng)驗證的方法監(jiān)測如尿常規(guī)等主要功能參數(shù)。 
    （作者單位：國家食品藥品監(jiān)管總局藥品審評中心） 
    相關(guān)鏈接 
    開展幼年動物實驗的考慮因素 
    成人和新生兒/嬰兒的系統(tǒng)器官功能和生長發(fā)育特點不同，這在不同的年齡段尤為明顯，如神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)一直發(fā)育到成人期成熟，免疫系統(tǒng)一直發(fā)育到12歲，肺臟系統(tǒng)一直發(fā)育到2歲，腎臟系統(tǒng)一直發(fā)育到滿1歲。以上為器官系統(tǒng)發(fā)育的一般規(guī)律，不適用于所有相關(guān)終點指標(biāo)等的方案設(shè)計。 
    如果任何一項主要功能系統(tǒng)為潛在靶器官，不管來源于人體試驗還是非臨床實驗，都應(yīng)考慮開展幼年動物實驗。 
    當(dāng)評價是否需要進(jìn)行幼年動物實驗和實驗方案時，還應(yīng)考慮以下問題。① 臨床方面:藥物是否用于主要/惟一影響兒科患者的疾病，或嚴(yán)重/威脅生命的疾??；兒科患者持續(xù)給藥時間；兒科患者的年齡；結(jié)構(gòu)類似和/或相同作用機(jī)制的藥物在兒科人群的試驗結(jié)果；主要作用靶器官/組織；成人試驗數(shù)據(jù)；不良反應(yīng)數(shù)據(jù)；藥動學(xué)(ADME) 數(shù)據(jù)等。② 非臨床方面:現(xiàn)有動物實驗數(shù)據(jù)；不良和/或可逆性反應(yīng)；靶器官/組織；作用機(jī)制；藥代數(shù)據(jù)顯示藥物在動物出生后發(fā)育器官有明顯暴露；圍產(chǎn)期生殖毒性研究顯示斷奶前動物體內(nèi)存在藥物的充分暴露，子代動物有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生；非臨床實驗結(jié)果和成年人體數(shù)據(jù)暴露的安全范圍過大或過??；結(jié)構(gòu)類似和/或相同作用機(jī)制藥物的幼年動物實驗數(shù)據(jù)等。

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