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　　 編者按
　　3月3日，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）發(fā)布了《生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱《指導(dǎo)原則》），首次明確了我國(guó)藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)生物類似藥（biosimilar）的定義、注冊(cè)分類，以及其藥學(xué)、非臨床、臨床研究與評(píng)價(jià)中應(yīng)遵循的基本原則。該《指導(dǎo)原則》體現(xiàn)了目前國(guó)家層面對(duì)于生物類似藥的基本認(rèn)識(shí)與監(jiān)管思路，初步勾勒出我國(guó)生物類似藥開(kāi)發(fā)的基本路徑。

　　3月7日，山德士（Sandoz）公司的生物類似藥Zarxio（Figrastim-sndz）獲美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，由此使得在醫(yī)藥市場(chǎng)份額最大、藥物監(jiān)管政策最嚴(yán)的美國(guó)，生物類似藥的審批終于實(shí)現(xiàn)了零的突破。此前，在生物類似藥監(jiān)管政策相對(duì)完善的歐盟，已經(jīng)有包括單抗藥物在內(nèi)的10余種生物類似藥獲批。

　　可以說(shuō)，一方面，隨著生物技術(shù)藥物“專利懸崖”的臨近，制藥界正在迎來(lái)生物類似藥發(fā)展的“黃金時(shí)代”；另一方面，國(guó)內(nèi)外的藥品監(jiān)管部門(mén)都已經(jīng)開(kāi)放或正在設(shè)計(jì)基于生物類似藥的審批通道。那么，在當(dāng)前形勢(shì)下，我國(guó)應(yīng)該如何進(jìn)行生物類似藥的研發(fā)？歐美等國(guó)的生物類似藥法規(guī)建設(shè)情況如何？已經(jīng)批準(zhǔn)上市和在研的生物類似藥有哪些？

　　 價(jià)格與質(zhì)量——
　　生物類似藥發(fā)展的推手與障礙

　　生物技術(shù)藥物是指采用DNA重組技術(shù)或其他創(chuàng)新生物技術(shù)生產(chǎn)的治療藥物。與傳統(tǒng)小分子化學(xué)藥相比，其具有作用機(jī)制明確、療效顯著、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，進(jìn)入臨床后已經(jīng)為廣大病患帶來(lái)切實(shí)的福祉。如最近上市的抗PD-1單抗（Nivolumab、Pembrolizumab），不僅可以顯著延長(zhǎng)惡性腫瘤患者的生存期，甚至對(duì)于某些癌癥患者可以實(shí)現(xiàn)終身治愈。

　　但是，生物技術(shù)藥物制備工藝復(fù)雜，市場(chǎng)定價(jià)較高，嚴(yán)重限制著其藥物的可及性。在歐美一般化學(xué)藥的用藥成本為1美元/天，而生物技術(shù)藥物的用藥成本則至少為22美元/天。以抗體藥物為例：乳腺癌患者使用曲妥珠單抗的平均用藥成本為37000美元以上，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者使用阿達(dá)木單抗的平均用藥成本在50000美元以上。因此，開(kāi)發(fā)生物技術(shù)藥物的仿制（類似）藥，成為降低其用藥成本，提高藥物可及性的必然選擇。1984年美國(guó)《Hatch Wasman Act》施行后，化學(xué)仿制藥的市售價(jià)格降至專利藥的3成。而目前，上市的生物類似藥的售價(jià)也較原研藥降低了約30%。

　　受宿主細(xì)胞、制備工藝所限，生物類似藥不可能像化學(xué)仿制藥那樣，做成原研藥的“拷貝”，最多只能做到“高度相似”。同時(shí)，在現(xiàn)有技術(shù)手段下，對(duì)生物大分子復(fù)雜的質(zhì)量屬性，及其與臨床療效的潛在關(guān)系研究尚不充分，因此業(yè)內(nèi)將生物類似藥稱為“biosimilar”，而不是“Biogenerics”。2008年，促紅細(xì)胞生成素（EPO）的原研廠家Amgen公司就曾對(duì)來(lái)自亞洲市場(chǎng)（中國(guó)、日本和韓國(guó)）的EPO品種進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用常規(guī)的凝膠電泳、等電聚焦便可分辨出生物類似藥與原研藥之間的質(zhì)量差異，而這種質(zhì)量差異可能會(huì)影響臨床上藥物的安全性與有效性。因此，生物類似藥與原研藥存在的“天然”質(zhì)量差異，以及后者在臨床上造成的不確定性，成為了監(jiān)管部門(mén)制定生物類似藥審批路徑時(shí)的主要障礙。

　　 他山之石——
　　國(guó)外的生物類似藥法規(guī)建設(shè)

　　目前，國(guó)際上已有20多個(gè)國(guó)家相繼發(fā)布了關(guān)于生物類似藥的指導(dǎo)原則。這其中，生物類似藥監(jiān)管體系最為健全的當(dāng)屬歐盟。早在2005年，歐盟就出臺(tái)了針對(duì)生物類似藥的總體指導(dǎo)原則，此后又陸續(xù)針對(duì)不同類別——胰島素、生長(zhǎng)激素、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSG）、EPO、干擾素（IFN）、低分子量肝素（LMMH）、單抗等，頒布了具體的指導(dǎo)原則。上述指導(dǎo)原則大體上都在強(qiáng)調(diào)生物類似藥應(yīng)在“質(zhì)量、安全性、有效性”方面與原研產(chǎn)品一致，而存在的質(zhì)量差異不具有臨床意義。值得一提的是，對(duì)于分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜、存在翻譯后修飾的單抗藥物，歐盟藥品管理局（EMEA）也在2013年批準(zhǔn)了韓國(guó)Celltrion公司的生物類似藥Remisima（仿Remicade）。

　　與歐盟相比，美國(guó)FDA對(duì)于生物類似藥的審批態(tài)度相對(duì)審慎，甚至保守，這很大程度上是本國(guó)大量原研廠商利益訴求的結(jié)果。直至2010年3月，美國(guó)奧巴馬政府通過(guò)了《生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案》（《BPCI Act》），才授權(quán)FDA可以按照簡(jiǎn)化程序?qū)徟镱愃扑帯?013年至今，美國(guó)相繼出臺(tái)了多個(gè)關(guān)于生物類似藥的指導(dǎo)原則草案，開(kāi)始設(shè)計(jì)了用于生物類似藥審批的簡(jiǎn)化途徑。其指導(dǎo)原則草案中定義生物類似藥應(yīng)在“質(zhì)量、純度和效力”上與參照藥一致。而在生物類似藥的評(píng)審中，采用“具體問(wèn)題具體分析”（case by case）、“證據(jù)整體性”（totality-of-the-evidence）、“循序漸進(jìn)”（stepwise）等策略。

　　此外，在亞洲的日本、印度、韓國(guó)以及馬來(lái)西亞，也已經(jīng)公布并施行了相關(guān)生物類似藥的指導(dǎo)原則。

　　 知己知彼——
　　候選藥與參照藥的“相似性”評(píng)判

　　生物類似藥與參照藥（原研藥）的相似性，是生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)的核心。根據(jù)目前頒布的《指導(dǎo)原則》，不同階段相似性評(píng)判的結(jié)果（相似、不相似）直接影響后續(xù)研究工作的內(nèi)容。如果質(zhì)量分析評(píng)判為相似，那么非臨床研究可以簡(jiǎn)化為藥代動(dòng)力學(xué)（PK）、藥效動(dòng)力學(xué)（PD）與免疫原性比對(duì)研究。如果非臨床研究結(jié)果相似，那么耗資巨大的臨床試驗(yàn)部分可以只做Ⅰ/Ⅲ期，并允許適應(yīng)證外推。可以說(shuō)，不同階段相似性的評(píng)判結(jié)果決定著后續(xù)研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)化的程度。美國(guó)FDA甚至將質(zhì)量相似性的評(píng)判結(jié)果細(xì)化為“不相似、相似、高度相似、指紋級(jí)相似”。

　　相似性的概念起源于生物制品工藝變更前后的可比性。在新藥研發(fā)的生命周期中，生產(chǎn)工藝不會(huì)一成不變。而生產(chǎn)工藝的變更，會(huì)造成藥物質(zhì)量屬性的改變。因此，大至宿主細(xì)胞、純化工藝的改進(jìn)，小到生產(chǎn)地點(diǎn)、生產(chǎn)規(guī)模的變更，都應(yīng)在其變更前后對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行可比性評(píng)判。這種評(píng)判通常不涉及臨床試驗(yàn)的層面，相對(duì)簡(jiǎn)單。而對(duì)于不同廠家、不同工藝的生物類似藥，該如何評(píng)判其一致性？

　　從歐盟公布的生物類似藥Remisima（CT-P13）EPAR來(lái)看，在質(zhì)量研究中，類似藥與原研藥在一級(jí)結(jié)構(gòu)、高級(jí)結(jié)構(gòu)、純度、糖基化等層面均進(jìn)行了系統(tǒng)、充分的比對(duì)研究。在生物活性研究中，又利用表面等離子共振、酶聯(lián)免疫吸附法、效應(yīng)細(xì)胞等方法，對(duì)類似藥與原研藥的Fc、Fab、Fab2/Fc進(jìn)行了比對(duì)研究?？梢哉f(shuō)，在其前期的質(zhì)量研究中，涵蓋了目前所有的先進(jìn)、互補(bǔ)、敏感的分析手段與方法。

　　由于生物類似藥與參照藥的質(zhì)量差異不可避免，應(yīng)結(jié)合臨床意義設(shè)計(jì)不同的權(quán)重進(jìn)行評(píng)判。比如，美國(guó)FDA的指導(dǎo)原則草案中就指出：類似藥C端氨基酸序列與原研藥不一致，只要“不具臨床意義”也可接受。在Remisima與Remicade質(zhì)量比對(duì)研究中也發(fā)現(xiàn)，兩者糖基化修飾存在差異，但這種差異沒(méi)有對(duì)其生物活性造成影響，因此Remisima同樣判定為“相似”。這樣，后續(xù)Remisima的臨床研究就相應(yīng)進(jìn)行了簡(jiǎn)化，其臨床Ⅰ期只針對(duì)PK/PD研究，臨床Ⅲ期只針對(duì)安全性、有效性和免疫原性研究，并且臨床適應(yīng)證獲得外推。因此，前期與原研藥進(jìn)行充分的質(zhì)量研究，做到“知己知彼”是生物類似藥研發(fā)的基礎(chǔ)和捷徑。

　　 審慎與靈活——
　　我國(guó)的生物類似藥指導(dǎo)原則

　　我國(guó)早期上市的大量生物制品（如激素、細(xì)胞因子、抗體）多數(shù)屬于仿制范疇，當(dāng)時(shí)按照新藥的不同分類進(jìn)行申報(bào)?！吨笇?dǎo)原則》頒布后，生物類似藥的研發(fā)與評(píng)價(jià)可以“有章可循”?！吨笇?dǎo)原則》中涉及藥學(xué)部分的幾點(diǎn)內(nèi)容，值得關(guān)注，耐人深思。

　　 氨基酸序列的一致

　　《指導(dǎo)原則》中提到，“生物類似藥候選藥物的氨基酸序列原則上應(yīng)與參照藥相同。”這個(gè)序列是指經(jīng)實(shí)驗(yàn)確證的原研藥的氨基酸序列，而非公開(kāi)文獻(xiàn)所披露的序列。近年來(lái)，隨著質(zhì)譜分析技術(shù)日臻成熟，不僅是國(guó)內(nèi)，即使國(guó)外也有報(bào)道，按照類似藥研發(fā)的候選藥物與原研藥出現(xiàn)了氨基酸差異。雖然，非功能區(qū)的氨基酸突變或是N/C端的氨基酸剪切，未必影響其生物活性和臨床效果，但是，氨基酸序列的不一致肯定為后續(xù)“相似性”的評(píng)判增加了研究?jī)?nèi)容。在美國(guó)FDA的指導(dǎo)原則草案中，考慮到C端剪切在單抗生物合成中較為常見(jiàn)，對(duì)序列一致性的要求使用了“in general”、“expeceted”等詞，這與中文“原則上”的表達(dá)異曲同工。

　　 表達(dá)系統(tǒng)的變更

　　早期表達(dá)系統(tǒng)的選擇多受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)條件，或基于原研廠家的技術(shù)平臺(tái)。目前看來(lái)，有些品種技術(shù)上已經(jīng)落后，不具有經(jīng)濟(jì)性。比如，上世紀(jì)上市的Rimicade，宿主細(xì)胞使用的是sp2/0，細(xì)胞培養(yǎng)采用的是灌流工藝。但目前，大分子重組蛋白異源合成多選用CHO細(xì)胞，備選方案還有人源PERC6細(xì)胞，批次流加也已成為細(xì)胞培養(yǎng)的主流工藝。而且，已經(jīng)證實(shí)，SP2/0細(xì)胞較CHO細(xì)胞更易產(chǎn)生非人糖基化修飾，造成臨床上的免疫原性。因此，無(wú)論是工藝成本還是臨床療效，表達(dá)系統(tǒng)以及后續(xù)工藝大可不必逆潮流追求“高度相似”，“只要能證明安全性、有效性無(wú)臨床差異”即可。

　　 參照藥的選擇

　　在世界衛(wèi)生組織（WHO）/EMEA/FDA的指導(dǎo)原則中都規(guī)定，臨床研究的參照藥應(yīng)選擇在本地區(qū)獲批的原研藥。比如Remisima近400例的臨床試驗(yàn)，就選用了原研藥Rimicade為參照藥。但是，對(duì)于“搶仿”那些還未在國(guó)內(nèi)上市原研藥的候選藥物，現(xiàn)實(shí)中合法獲得足夠量的參照藥就存在較大難度。因此，對(duì)照去年9月份的《指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿），此次試行版中對(duì)于參照藥的選擇，由“相同批號(hào)”放寬至“相同產(chǎn)地”，并允許考慮其他“合適”的途徑。

　　此外，一個(gè)容易忽視的問(wèn)題是，即使是原研藥，也會(huì)因?yàn)楫a(chǎn)地、批次或生產(chǎn)工藝的變更造成質(zhì)量差異。Sandoz公司就曾跟蹤了歐美市場(chǎng)上Rituximab（Rituxan/Mabthera）和Enbrel，發(fā)現(xiàn)工藝變更前后，兩個(gè)品種的糖基化修飾發(fā)生了變異。

　　對(duì)照《指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿），業(yè)內(nèi)有一種聲音是，試行版中的要求似乎更為“模糊”和“寬松”了?？紤]到生物類似藥的自身特點(diǎn)和我國(guó)新藥研發(fā)的實(shí)際水平，這種調(diào)整是不是也可理解為，我國(guó)生物類似藥評(píng)價(jià)中的“審慎”態(tài)度和“靈活”策略？

　　 有的放矢——
　　生物類似藥的早期研發(fā)策略

　　生物類似藥的研發(fā)周期通常在6年以上，成本可達(dá)到7000萬(wàn)美元到兩億美元，均遠(yuǎn)高于化學(xué)仿制藥?！吨笇?dǎo)原則》在規(guī)范生物類似藥開(kāi)發(fā)的同時(shí)，也為降低其研發(fā)成本提供了契機(jī)。那么，如何按照《指導(dǎo)原則》的要求調(diào)整候選藥物研發(fā)的策略呢？

　　《指導(dǎo)原則》中“生物類似藥”的定義蘊(yùn)含著“質(zhì)量、安全性、有效性”3層內(nèi)涵，這也提示了生物類似藥“漸進(jìn)式”的研發(fā)次序。如果藥物部分的質(zhì)量研究足夠充分，可以證明類似藥與參照藥的“相似性”，后續(xù)的非臨床研究和臨床研究是可以適當(dāng)減少的。所以，生物類似藥研發(fā)的早期工作，應(yīng)該圍繞著目標(biāo)質(zhì)量“有的放矢”。

　　首先，應(yīng)該充分了解原研藥的質(zhì)量屬性與臨床療效的內(nèi)在關(guān)系，找到其中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，明確候選藥物開(kāi)發(fā)的“靶子”——目標(biāo)質(zhì)量圖。工藝開(kāi)發(fā)應(yīng)利用“反向工程”技術(shù)，采用“迭代”的方法優(yōu)化控制參數(shù)，保證候選藥物質(zhì)量屬性與參照藥一致。比如：克隆篩選要挑選序列正確、糖基化修飾合理的克隆，而不僅僅是生長(zhǎng)能力強(qiáng)，表達(dá)水平高；純化工藝要控制原液的純度與雜質(zhì)與參照藥一致。即便這樣，生物類似藥與參照藥也不可避免地存在質(zhì)量差異。這就需要建立先進(jìn)、敏感的檢測(cè)方法去發(fā)現(xiàn)差異，證實(shí)這種差異不具有臨床意義。

　　換個(gè)角度來(lái)說(shuō)，這種圍繞著原研藥目標(biāo)質(zhì)量進(jìn)行工藝開(kāi)發(fā)的策略，也是多年來(lái)制藥界提倡的質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）精神的具體體現(xiàn)。

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