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　　經(jīng)過10年突飛猛進(jìn)的發(fā)展，安全性生物標(biāo)志物研究已經(jīng)取得了巨大進(jìn)展，其中在腎毒性生物標(biāo)志物領(lǐng)域表現(xiàn)得尤為突出。但是，在近日召開的第七屆藥源性疾病與安全用藥中國論壇上，中國食品藥品檢定研究院國家藥物安全評價監(jiān)測中心(NCSED)周曉冰副研究員強(qiáng)調(diào)，腎毒性生物標(biāo)志物是否能夠準(zhǔn)確預(yù)測藥物在人體的反應(yīng)，以及同一生物標(biāo)志物是否適用于臨床監(jiān)測腎臟損傷，仍需要進(jìn)行驗(yàn)證。

　 　研發(fā)生物標(biāo)志物以避免安全風(fēng)險(xiǎn)

　　周曉冰介紹，目前，新藥的研發(fā)費(fèi)用越來越高，而實(shí)際產(chǎn)出水平卻在下降。2010年，國際醫(yī)藥研究公司（CMR）公布的數(shù)據(jù)顯示，過去10年間，新藥研發(fā)費(fèi)用每年呈6.3％的增長，5年內(nèi)上市的新藥銷售占比跌至7％。新藥研發(fā)的失敗率高達(dá)95%，而且很多發(fā)生在研發(fā)后期。同時，撤市藥品的數(shù)量卻與之呈現(xiàn)相反的逐年遞增的趨勢。1964～2009年期間，美國實(shí)際撤市的產(chǎn)品為72個，僅2010年1年強(qiáng)制撤市的藥品數(shù)量就高達(dá)5個。撤市的主要安全性問題為心血管毒性、致癌風(fēng)險(xiǎn)、肝毒性、血液毒性、皮膚損害、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和腎毒性等。

　　“藥物的腎毒性已成為臨床前藥物中止研發(fā)和發(fā)生臨床不良反應(yīng)的主要原因之一?！敝軙员硎?，由于功能和解剖學(xué)特點(diǎn)，腎臟是藥物毒性的重要靶器官之一。藥物造成的腎損傷占所有腎損傷病例的19%~25%，急性腎損傷包括了多種原因引起的早期、輕微、可逆的腎損傷。

　　周曉冰指出，無論是藥物的臨床前安全性評價，還是藥品上市后的風(fēng)險(xiǎn)管理，都需要盡早發(fā)現(xiàn)未認(rèn)知的安全性問題。生物標(biāo)志物是在生物學(xué)研究中能夠客觀測定和評價的特殊物質(zhì)，包括生理、生化、免疫、細(xì)胞和遺傳方面的改變，可用于特異性標(biāo)識正常生物學(xué)過程、發(fā)病過程或藥理學(xué)反應(yīng)等。

　　與安全性相關(guān)的生物標(biāo)志物的研究受到了各國的重視：美國食品藥品管理局（FDA）號召開發(fā)新的生物標(biāo)志物，2004年3月發(fā)表關(guān)鍵途徑報(bào)告白皮書，號召開發(fā)新的高效的藥物研發(fā)工具；2006年明確了76個關(guān)鍵的具有機(jī)遇的研究方向，其中46個與發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)安全性生物標(biāo)志物有關(guān)；FDA還頒布了生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)提交及認(rèn)證的指導(dǎo)原則，并設(shè)立了生物標(biāo)志物程序。在歐盟創(chuàng)新醫(yī)藥計(jì)劃中，提出優(yōu)先研發(fā)生物標(biāo)志物，運(yùn)用“組學(xué)技術(shù)”研發(fā)肝、腎毒性和非遺傳致癌物預(yù)測的標(biāo)志物；2009年，歐盟藥品管理局（EMA）發(fā)布藥物研發(fā)新方法學(xué)的認(rèn)證指導(dǎo)原則，并于2014年1月修訂；2014年，EMA發(fā)布基因組生物標(biāo)志物的規(guī)范。

　　 腎毒性生物標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)

　　目前，國際上生物標(biāo)志物的研究模式是藥物監(jiān)管部門與制藥工業(yè)、科研院所聯(lián)合開展。周曉冰介紹，世界研究腎毒性生物標(biāo)志物的主要組織有：預(yù)測性安全試驗(yàn)聯(lián)盟（PSTC），2006年3月由美國FDA倡導(dǎo)成立，是美國關(guān)鍵途徑研究所（C-Path）的分支機(jī)構(gòu)，其合作成員包括19家大型國際制藥公司，以及FDA、EMA及日本藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）等政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)；ILSI HESI生物標(biāo)志物委員會，由88個學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)（大學(xué)或科研院所）和52個政府機(jī)構(gòu)、54個制藥企業(yè)、16個科學(xué)協(xié)會組成。此外，還有歐洲創(chuàng)新醫(yī)學(xué)毒性預(yù)測組織（IMISAFE-T）、美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的生物標(biāo)志物協(xié)會、早期檢測研究網(wǎng)絡(luò)組織（EDRN）、急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)組織（AKIN）等。

　　“這些組織在臨床前腎毒性生物標(biāo)志物的研究方面都取得了一定的進(jìn)展?！敝軙员e例介紹，如2007年，PSTC從23種候選腎毒性生物標(biāo)志物中，挑選出7種，將其數(shù)據(jù)遞交FDA和EMA，2008年獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)在臨床前大鼠研究中自愿采用，2010年又獲日本PMDA批準(zhǔn)。其中，叢生蛋白(clusterin)、腎損傷分子-1(Kim-1)、三葉因子-3(TFF-3)、白蛋白(albumin)作為檢測藥物腎小管損傷的生物標(biāo)志物，而尿總蛋白(uTP)、β2-微球蛋白(β2-MG)、血清半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)作為檢測藥物腎小球損傷的生物標(biāo)志物被認(rèn)可。PSTC下一階段的研究目標(biāo)是，是對已經(jīng)批準(zhǔn)的7種標(biāo)志物、血清Cys C，以及候選生物標(biāo)志物尿視黃醇結(jié)合蛋白4、α-GST、μ-GST、NAG、NGAL、骨活素、骨橋蛋白進(jìn)一步開展驗(yàn)證研究。

　　我國NCSED也在大力開展腎毒性生物標(biāo)志物研究，自2008年開始先后進(jìn)行了大鼠、犬、猴一系列腎毒性生物標(biāo)志物的研究，承擔(dān)了科技部“十一五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、科技部“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)、科技部“十二五”關(guān)鍵技術(shù)研究課題中的相關(guān)課題。2010年起，還與Sanofi公司聯(lián)合開展猴腎毒性生物標(biāo)志物的研究，已分別采用慶大霉素誘導(dǎo)的腎小管損傷模型及多柔比星誘導(dǎo)的腎小球損傷模型，進(jìn)行了腎毒性生物標(biāo)志物的研究。

　　 miRNA標(biāo)志物引領(lǐng)研究新方向

　　“目前廣泛應(yīng)用的腎毒性生物標(biāo)志物缺乏靈敏度和特異性，并不適用于評價急性腎損傷。在血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Cr）沒有明顯升高的時候，藥物可能已經(jīng)引起動物腎臟的組織病理學(xué)損傷?！敝軙员鶑?qiáng)調(diào)，1914年開始使用BUN、Cr、腎小球?yàn)V過率（GFR)評價腎毒性，但其評價的是整體腎功能而非腎損傷，在50％～70%的腎單位出現(xiàn)功能損傷時才出現(xiàn)明顯變化，且還受到年齡、性別等多因素影響，不夠敏感。因此，需要尋找和確證更加靈敏的腎臟安全性生物標(biāo)志物。目前，大量新的潛在的臨床前腎毒性生物標(biāo)志物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)和提出，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證其在臨床及臨床前的有效性，臨床前的生物標(biāo)志物是否能成功轉(zhuǎn)化到臨床使用是關(guān)鍵。

　　隨著基因組學(xué)的發(fā)展，核酸類生物標(biāo)志物如microRNA（miRNA）和小分子ＲNA等逐漸被深入研究，具有作為生物標(biāo)志物預(yù)測腎毒性的潛力。周曉冰指出，作為調(diào)節(jié)靶基因翻譯的非編碼小分子RNA，miＲNA影響著個體發(fā)育、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖和分化等一系列生命活動，與許多病理進(jìn)程密切相關(guān)。目前已經(jīng)有大量的文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)iRNA可作為多種腫瘤早期發(fā)現(xiàn)和診斷的標(biāo)志物，miRNA-122和miRNA-199也可分別作為肝損傷和急性心肌梗死的標(biāo)志物。由于miRNA在體液中相對穩(wěn)定，檢測靈敏度高，因此將其作為疾病或臟器損傷的非創(chuàng)傷性生物標(biāo)志物具有良好的應(yīng)用前景?！澳壳?，PSTC等腎毒性工作組的重要工作方向就是尋找靈敏的腎毒性miRNA標(biāo)志物”。

　　“腎毒性生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)至最終應(yīng)用于臨床，需要政產(chǎn)研的共同努力。”周曉冰如是說。

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