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　　近日，由浦江醫(yī)藥論壇、揚子江藥業(yè)集團上海海尼藥業(yè)有限公司、上海海雁醫(yī)藥科技有限公司聯(lián)合主辦的“創(chuàng)新藥物研發(fā)要素的探索”浦江醫(yī)藥論壇上，多位有豐富實戰(zhàn)經(jīng)驗的創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)軍人員進行演講，和與會者分享了發(fā)展、創(chuàng)新、合作、共贏的核心理念，共同探索中國醫(yī)藥創(chuàng)新之路。

　　 藥物代謝在新藥研發(fā)中起橋梁作用

　　“我國制藥工業(yè)正在迎來創(chuàng)新藥物研發(fā)的黃金時代，藥物代謝和藥動學(xué)研究則是新藥研發(fā)的重要環(huán)節(jié)。”中國科學(xué)院上海藥物研究所藥物代謝研究中心主任鐘大放教授表示，國家食品藥品監(jiān)管總局（CFDA）數(shù)據(jù)顯示：2009年新藥臨床研究申請40項，約40%因藥物代謝性質(zhì)不佳而被淘汰；2013年新藥申請增至100項，10%因藥物代謝方面的原因而被淘汰。

　　鐘大放介紹，新藥代謝和藥動學(xué)研究的內(nèi)容主要包括：在發(fā)現(xiàn)階段，進行代謝穩(wěn)定性、膜通透性和代謝位點的研究，用于結(jié)構(gòu)優(yōu)化和篩選；在臨床前研究階段，進行代謝種屬差異、動物藥動學(xué)、生物利用度以及組織分布等研究，用于申報臨床試驗；在臨床研究階段，開展人體藥動學(xué)、代謝產(chǎn)物鑒定、排泄和物質(zhì)平衡、藥物相互作用等研究，用于申報上市。

　　“藥物代謝的影響因素研究是化學(xué)創(chuàng)新藥物代謝和藥動學(xué)研究的重要內(nèi)容之一?！辩姶蠓排e例說，如嗎啉硝唑是新型第三代的硝基咪唑類抗菌藥，主要用于有阿米巴蟲、毛滴蟲和厭氧菌引起的感染。人體內(nèi)代謝研究結(jié)果顯示：嗎啉硝唑是腎轉(zhuǎn)運體的底物，腎功能不全患者與健康人藥動學(xué)存在差異。因此，在藥品說明書注意事項中，需要對于重度腎功能不全患者的用藥做出特殊說明。

　　藥物相互作用（DDI）是新藥代謝和藥動學(xué)研究的另一個重要內(nèi)容。在某些情況下，如果了解DDI時如何調(diào)整劑量或更改給藥方案，或了解如何避免DDI，則會大大降低藥物上市的風(fēng)險。在少數(shù)情況下，DDI會導(dǎo)致藥物無法安全上市，而DDI風(fēng)險較低的其他替代藥物則有可能上市。鐘大放繼續(xù)舉例：西立伐他汀是拜耳公司研制的治療高膽固醇血癥藥物，1997年上市，但其和吉非羅齊聯(lián)合使用時，出現(xiàn)致死性的橫紋肌溶解癥，因此2001年撤市。

　　鐘大放強調(diào)，藥物代謝如橋梁連接著新藥研發(fā)的各個學(xué)科，在新藥研發(fā)過程中發(fā)揮著十分重要的作用。

　　 制劑設(shè)計解決創(chuàng)新藥研發(fā)難題

　　中國科學(xué)院上海藥物研究所甘勇教授介紹，制劑研發(fā)貫穿著創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)階段，對于改善和提高候選化合物的成藥性十分重要。創(chuàng)新藥物研發(fā)中存在著“類藥性差”、“生理屏障”等難題，而理想化的制劑設(shè)計往往是解決難題的重要策略之一。

　　甘勇指出，在創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)階段，應(yīng)重點關(guān)注藥效（生物活性）和毒性（藥理毒理）等研究問題，提高藥物暴露量。根據(jù)處方前信息給出的藥物理化性質(zhì)，利用增溶、提高藥物透膜能力等制劑技術(shù)，可以提高藥物的暴露量。比如，生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）Ⅱ和BCS Ⅳ類的藥物在在研藥物中占90%，增溶技術(shù)可用于解決難溶性藥物研發(fā)的難點。

　　甘勇具體闡述說，新型的增溶技術(shù)有以下幾種：包合技術(shù)，通過使藥物高度分散和增加藥物潤濕性以提高藥物溶解度；膠束増溶技術(shù)，通過加入表面活性劑形成膠束以提高藥物溶解度；固體分散技術(shù)，將難溶性藥物采用一定手段分散在水溶性固體材料中，可顯著提高藥物溶解度；通過加入表面活性劑、助表面活性劑、油相等，將水難溶性藥物制備成乳劑或亞微乳劑，以提高藥物溶解度。

　　而在創(chuàng)新藥物開發(fā)階段，應(yīng)重點關(guān)注提高療效和降低毒性問題，以創(chuàng)造高效、低毒、有良好的患者體驗的臨床藥物。甘勇表示，要根據(jù)處方前信息，利用提高生物利用度的制劑技術(shù)，創(chuàng)造符合創(chuàng)新藥物開發(fā)階段制劑要求的藥物制劑。BCSⅡ、Ⅲ類藥物的生物利用度就可用制劑手段提高。一是改善藥物的理化性質(zhì)，如提高藥物溶解度，改變晶型；二是增強藥物在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，如制成腸溶制劑、應(yīng)用代謝酶抑制劑或納米載藥技術(shù)；三是延長藥物在胃內(nèi)滯留時間，制成胃內(nèi)滯留制劑，如胃內(nèi)漂浮制劑、胃內(nèi)生物黏附性制劑、胃內(nèi)滲透壓控釋制劑；四抑制肝腸細胞代謝及外向性載體轉(zhuǎn)運；五是増溶-緩釋制劑新技術(shù)聯(lián)用，如包合物-緩釋制劑、固體分散體-緩釋制劑等。

　　甘勇指出，藥物制劑可以影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄等體內(nèi)過程，而制劑研究貫穿了創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)階段，并發(fā)揮著重要作用。

　　 風(fēng)險管控原則貫穿研發(fā)過程始終

　　中國科學(xué)院上海藥物研究所林莉萍研究員強調(diào)，新藥研發(fā)是一項系統(tǒng)工程，涉及化學(xué)合成、制備工藝、分析檢測、原料藥質(zhì)控、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、制劑處方篩選、制劑的質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)，以及藥理藥效、藥代、安評、臨床、數(shù)據(jù)分析、統(tǒng)計等方方面面，在研發(fā)過程中需要各部門緊密配合，通力合作，任一過程出現(xiàn)問題都可導(dǎo)致前功盡棄。

　　作為一名新藥臨床前項目主管，林莉萍表示，新藥研發(fā)的基本原則之一就是風(fēng)險管理原則，要使疾病治療的臨床獲益/風(fēng)險比最大化，這一研發(fā)評價思路必須貫穿于藥物研發(fā)的整個生命周期。而新藥研發(fā)的效益風(fēng)險評價主要關(guān)注兩點：一是關(guān)注非臨床研究結(jié)果提示的效益風(fēng)險，綜合評價毒理學(xué)、藥效學(xué)、藥代研究的信息，如安全窗；二是圍繞擬定臨床開發(fā)方案來評價效益風(fēng)險，要考慮到臨床需求、臨床價值、臨床方案及不良反應(yīng)的風(fēng)險防控。

　　林莉萍介紹，新藥能否進入臨床試驗的主要有幾個要點：立題依據(jù)是否合理，結(jié)合臨床需求，研究數(shù)據(jù)是否表明其臨床效益遠大于臨床風(fēng)險；是否有支持適應(yīng)證的有效性結(jié)果和初步作用機制；臨床前藥效學(xué)的用藥劑量、給藥周期、給藥途徑能否支持?jǐn)M定的臨床試驗；非臨床安全評價是否暴露了毒性、毒性靶器官；非臨床藥代是否具有良好的體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄特征；擬定的臨床試驗方案是否安全可控。

　　林莉萍指出，新藥研發(fā)過程中會發(fā)現(xiàn)各種問題，應(yīng)充分發(fā)揮各環(huán)節(jié)人員的各自優(yōu)勢，不斷解決出現(xiàn)的各種問題。在各種問題得到解決的時候，也是新藥研發(fā)成功的時候。但是，一旦發(fā)現(xiàn)無法解決的關(guān)鍵問題，應(yīng)及時終止研發(fā)，以避免浪費寶貴的研發(fā)經(jīng)費。

　　 選擇合適的新藥研發(fā)模式

　　山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司項目主管李麗表示，我國新藥研發(fā)約有5種模式：快速跟蹤性新藥模式，獲得的是Me-too、Me-better等藥物；首創(chuàng)新藥模式，即First-in-class模式；Me-only新藥模式，即針對臨床未滿足需求的一種獨有的新藥模式；505(b)(2)新藥模式，是針對那些已經(jīng)上市失去市場獨占期的藥物，產(chǎn)品包括新適應(yīng)證，已批準(zhǔn)活性成分的新組合，新制劑、劑型、規(guī)格、給藥途徑或給藥方案的變化等；（國外）引進新藥模式。

　　李麗分別介紹說，快速跟蹤性新藥模式實質(zhì)上是通過對已知靶點有活性的化合物的結(jié)構(gòu)修飾而獲得專利，通過臨床開發(fā)來成為所謂的獨家新藥的一種模式，大部分國內(nèi)公司都采用這該模式。Me-too新藥模式雖然簡單，但是具有非常強的時效性，開發(fā)費用和首創(chuàng)新藥一樣昂貴?？焖俑櫺孕滤幠Ｊ街旅膯栴}在于，臨床未滿足的需求已經(jīng)被首創(chuàng)新藥滿足，因而注定沒有太大的市場空間。首創(chuàng)新藥模式對制藥企業(yè)要求則較高，多數(shù)的立項基于基礎(chǔ)科學(xué)的進步。該模式競爭力強，經(jīng)驗不足、實力不濟的企業(yè)容易被大藥廠Me-too。大藥廠之所以爭先恐后地做首創(chuàng)新藥，其根本原因就在于首創(chuàng)新藥在市場的頂端優(yōu)勢導(dǎo)致的馬太效應(yīng)，但真正的首創(chuàng)我國短期內(nèi)實現(xiàn)還有一定的困難。Me-only新藥模式是一種特殊的First-in-class，Me-only新藥的發(fā)現(xiàn)多是基于臨床實踐的新發(fā)現(xiàn)，并且能夠切實解決臨床未被滿足的需求。該模式需要更多的立項調(diào)研工作，雖然立項困難，但是由于沒有競爭，后期的市場風(fēng)險非常小。該模式可能是我國藥企新藥在國際化競爭中占有一席之地惟一可行的機會。對505(b)(2)新藥模式而言，多數(shù)專利藥的制劑技術(shù)已經(jīng)符合臨床需求，505(b)(2)申報的剩余空間狹小，同時也存在專利風(fēng)險。

　　李麗指出，研發(fā)立項是新藥研發(fā)過程的頭等大事，有三個要素非常重要：選擇適合的專注研究領(lǐng)域，避免進入沒有機會的領(lǐng)域；打造獨有的技術(shù)平臺，只有形成核心技術(shù)平臺，才有可能獲得有競爭力的新藥；擁有具有一定高度、寬度和管理及商業(yè)競爭經(jīng)驗的新藥管理領(lǐng)導(dǎo)人。

　　最后，李麗總結(jié)了新藥研發(fā)的三條定律。新藥第一定律：任何同樣機理的新藥無法與仿制藥競爭。新藥第二定律：First-in-class在與Me-too/better新藥競爭中總是勝出，首創(chuàng)新藥的馬太效應(yīng)使其在競爭中占據(jù)優(yōu)勢。新藥第三定律：即新藥風(fēng)險守恒定律。各種新藥模式的風(fēng)險相似，前置的風(fēng)險有利，風(fēng)險每后置一步其危害放大20倍。First-in-class和Me-only模式是風(fēng)險前置的模式，而Me-too/better是風(fēng)險后置的模式，風(fēng)險前置的模式更有利于我國藥企參與國際化競爭。

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