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　　疫苗是用于健康人的疾病預(yù)防，國家對其安全性的要求放在首位。

　　《中國藥典》是國內(nèi)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用和監(jiān)督管理等均應(yīng)遵循的法定依據(jù)，所有國內(nèi)上市藥品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合中國藥典凡例及附錄的相關(guān)要求，包括疫苗在內(nèi)的生物制品也不例外。
　　
　　《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)是我國藥品生產(chǎn)執(zhí)行的最低質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而其標(biāo)準(zhǔn)和歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)，部分指標(biāo)還更高一點(diǎn)，2010年版《中國藥典》頒布實(shí)施后，就有部分進(jìn)口的減毒活疫苗因抗生素殘留、或Vero細(xì)胞DNA殘留標(biāo)準(zhǔn)不達(dá)標(biāo)而退出國內(nèi)市場。

　　疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含有安全、有效性等指標(biāo)，以2015年12月1日剛生效的2015年版《中國藥典》中收載的“A 群C 群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗”為例，僅成品檢定項(xiàng)下就有“鑒別試驗(yàn)、外觀、裝量差異、水分、pH值、滲透壓摩爾濃度、多糖含量、游離多糖含量、效力試驗(yàn)、無菌檢查、熱原檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查、異常毒性檢查”等13項(xiàng)檢測指標(biāo)，其中如無菌檢查、熱原檢查、細(xì)菌內(nèi)毒素、異常毒性檢查是安全性指標(biāo)；多糖含量、游離多糖含量、效力試驗(yàn)是有效性指標(biāo)；其他外觀性狀等是質(zhì)量控制性指標(biāo)。
　　
　　從研發(fā)到注射到人體，一支疫苗要發(fā)揮預(yù)防疾病的作用，會(huì)經(jīng)歷怎樣的嚴(yán)苛管理呢？

　　1．嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范的研發(fā)歷程

　　通常，一個(gè)疫苗從研發(fā)到上市至少要經(jīng)過八年甚至二十年漫長的研發(fā)階段。

　　實(shí)驗(yàn)室階段對疫苗株的培育細(xì)胞基質(zhì)的適應(yīng)，工藝質(zhì)量穩(wěn)定性的探索、動(dòng)物模型的建立等等，需要小鼠、豚鼠、兔子的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，必要時(shí)還要上猴體。在所有動(dòng)物安全性評價(jià)的前提下，理論上已經(jīng)確保了疫苗的安全有效，工藝可控，質(zhì)量穩(wěn)定，這時(shí)可以向國家食藥監(jiān)總局申請臨床試驗(yàn)。臨床前一般需要3-5年。

　　申報(bào)臨床根據(jù)預(yù)防與治療不同類型，一般需報(bào)11-31套資料不等，包括疫苗株的選育種子庫建立、生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、動(dòng)物安全性評價(jià)（急性毒性、長期毒性、遺傳毒性、生殖毒性、免疫毒性、局部刺激等等）以及臨床方案等，上報(bào)國家藥品審評中心，由國家權(quán)威的專家對全套審評資料分不同部門進(jìn)行審評，包括生物制品藥學(xué)部、藥理毒理部、臨床部、生物統(tǒng)計(jì)部等。在審評的過程中，藥審專家會(huì)根據(jù)國家《藥品注冊管理辦法》的要求讓企業(yè)完善并補(bǔ)充各種試驗(yàn)或申報(bào)資料。經(jīng)過很多次的溝通補(bǔ)充完善，國家食藥監(jiān)總局才會(huì)給符合要求的企業(yè)發(fā)疫苗臨床批件。這個(gè)時(shí)間一般為2-5年不等。

　　企業(yè)拿到疫苗臨床批件，要根據(jù)國家《一次性疫苗臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定管理規(guī)定》要求選擇符合要求的臨床研究基地、臨床研究者與監(jiān)管機(jī)構(gòu)。臨床研究者要向國家食藥監(jiān)總局提出疫苗一次性臨床基地申請，申請資料包括疫苗倫理委員會(huì)審批在內(nèi)的12項(xiàng)申報(bào)資料。國家食藥監(jiān)總局認(rèn)證查驗(yàn)中心派專家組到生產(chǎn)企業(yè)以及疫苗臨床研究基地進(jìn)行現(xiàn)場核查，包括人員資質(zhì)、硬件與軟件符合要求，或整改通過，國家食藥監(jiān)總局核發(fā)一次性臨床基地批件，方可進(jìn)行臨床試驗(yàn)。而臨床樣品必須在符合國家GMP要求的廠房生產(chǎn)，自檢合格并通過中檢院檢定合格。臨床方案需通過第三方倫理委員會(huì)通過，國家藥審臨床專家認(rèn)可，方可開展臨床試驗(yàn)。這個(gè)時(shí)間半年到一年。

　　臨床研究分為I/II/III期三個(gè)研究階段，三期臨床均在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照（或?qū)φ彰纾┑臓顟B(tài)下進(jìn)行。疫苗人體臨床試驗(yàn)國家有嚴(yán)格的管理辦法，包括《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》《疫苗臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理指導(dǎo)原則》《倫理委員會(huì)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》《疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》等等。I期臨床一般幾十人。鑒于I期臨床主要考察安全性的重要性，國家有專門的《藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)管理指導(dǎo)原則》。從人員到現(xiàn)場以及監(jiān)管都有嚴(yán)格的SOP要求。I期臨床安全性良好，上報(bào)國家食藥監(jiān)總局備案方可進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)。
II期臨床試驗(yàn)主要考察疫苗的劑量探索，以及初步的有效性評價(jià)和進(jìn)一步擴(kuò)大人群后的安全性。一般受試者為幾百人到上千人。II期達(dá)到預(yù)期目的，上報(bào)國家食藥監(jiān)總局備案方可進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。
Ⅲ期臨床試驗(yàn)為全面評價(jià)疫苗的保護(hù)效果和安全性，受試者一般為數(shù)千人到幾萬人不等。該期是疫苗獲得注冊批準(zhǔn)的基礎(chǔ)。III期臨床試驗(yàn)結(jié)束，獲得預(yù)期臨床保護(hù)效果，安全性良好，企業(yè)方可將臨床資料遞交國家局藥審中心申報(bào)注冊生產(chǎn)批件。
　　
　　全部臨床試驗(yàn)時(shí)間一般至少3-6年，甚至長達(dá)十幾年不等。每一期臨床試驗(yàn)都可能因安全性等出問題而叫停，甚至被“斃掉”。

　　申報(bào)生產(chǎn)的申報(bào)資料同樣是幾十套不等，過程中同樣要經(jīng)過藥審中心不同領(lǐng)域?qū)＜业膶徳u，一般需要企業(yè)反復(fù)按照要求補(bǔ)充完善修訂申報(bào)資料。資料符合要求，國家食藥監(jiān)總局發(fā)給企業(yè)生產(chǎn)現(xiàn)場、GMP、注冊現(xiàn)場三合一檢查通知，企業(yè)要在180天內(nèi)準(zhǔn)備好符合GMP要求的生產(chǎn)車間，并在車間內(nèi)進(jìn)行三批生產(chǎn)車間系統(tǒng)驗(yàn)證，三批疫苗一致性系統(tǒng)驗(yàn)證以及三批中檢院送檢樣品驗(yàn)證，驗(yàn)證均為生產(chǎn)全過程的系統(tǒng)性動(dòng)態(tài)驗(yàn)證，從投料開始到原液等中間產(chǎn)品，包括生產(chǎn)的各個(gè)環(huán)節(jié)一直到最終產(chǎn)品，隨時(shí)抽樣檢定合格方可。最終拿到三批中檢院合格樣品質(zhì)檢報(bào)告。藥審中心重新將全部申報(bào)生產(chǎn)的申報(bào)資料審核無誤符合疫苗生產(chǎn)國家新版藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，國家食藥監(jiān)總局給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件、新藥證書、GMP證書。這個(gè)過程一般需要2-5年。

　　企業(yè)拿到生產(chǎn)批件后，方可在GMP車間生產(chǎn)疫苗。疫苗上市后國家要求新藥必須進(jìn)行上市后大規(guī)模人群的IV期臨床的觀察，以考察疫苗在大面積人群的安全性和有效性進(jìn)行綜合評價(jià)。一般需要幾萬人。

　　2．嚴(yán)格受控的生產(chǎn)過程

　　按照國家法規(guī)要求，疫苗生產(chǎn)企業(yè)在GMP（即“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”）指導(dǎo)下生產(chǎn)疫苗，國家食藥監(jiān)總局對疫苗生產(chǎn)進(jìn)行最為嚴(yán)格的監(jiān)管，實(shí)施批簽發(fā)放行制度。

　　什么是GMP？簡言之，疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須在合格供應(yīng)商處采購原材料，必須使用驗(yàn)證合格的廠房設(shè)施設(shè)備，必須保證工作人員持續(xù)培訓(xùn)考核，必須遵循藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)，必須做好各環(huán)節(jié)產(chǎn)成品的檢定放行并按要求存儲(chǔ)。如疫苗生產(chǎn)的配制、過濾、轉(zhuǎn)運(yùn)、灌裝等過程生產(chǎn)環(huán)境潔凈級別須在B級背景下的A級（ISO 4 .8）操作，A級的潔凈級別是什么意思呢？不允許檢出細(xì)菌！每立方米空氣中的≥0.5μm的塵埃粒子不能超過20個(gè)！這是一個(gè)相當(dāng)嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)，而且有環(huán)境監(jiān)測在線監(jiān)測報(bào)警設(shè)施，確保隨時(shí)監(jiān)控。
　　
　　所有這些環(huán)節(jié)，還必須做到事無巨細(xì)真實(shí)完整的記錄，這樣才能保證生產(chǎn)出的每一支疫苗都是合格的產(chǎn)品。當(dāng)前疫苗生產(chǎn)企業(yè)遵循的2010年修訂版GMP可謂歐盟GMP“漢化版”，和國際接軌。為通過2010年版GMP認(rèn)證，各企業(yè)投入巨大，如國藥中生整體投資近100個(gè)億用于硬件升級和管理提升。除極個(gè)別疫苗，國藥中生各在產(chǎn)疫苗已全部取得2010版GMP證書，所屬成都公司乙腦減毒活疫苗還于2013年10月9日通過了WHO（世界衛(wèi)生組織）預(yù)認(rèn)證，成為我國首個(gè)通過預(yù)認(rèn)證的疫苗，進(jìn)入聯(lián)合國采購清單，出口數(shù)個(gè)國家。
　　
　　那什么是批簽發(fā)管理制度？我國的疫苗實(shí)行批簽發(fā)制度，中國食品藥品檢定研究院及各省級檢定研究院對上市或進(jìn)口疫苗進(jìn)行強(qiáng)制性檢驗(yàn)、審核，檢驗(yàn)不合格或者審核不被批準(zhǔn)者不得上市或者進(jìn)口。

　　批簽發(fā)制度是國際上對生物制品管理的通行做法，是WHO要求各國政府對疫苗實(shí)行監(jiān)管的職能之一。我國自2001年開始試行生物制品批簽發(fā)管理，2006年1月起對所有預(yù)防用的上市疫苗全部實(shí)行批簽發(fā)管理。對疫苗的安全性、有效性指標(biāo)進(jìn)行檢測。2013年1月1日，世界衛(wèi)生組織正式批準(zhǔn)中國食品藥品檢定研究院生物制品檢定所為WHO生物制品標(biāo)準(zhǔn)化和評價(jià)合作中心，標(biāo)志著我國在生物制品領(lǐng)域的檢驗(yàn)、科研能力達(dá)到國際一流水平，也就意味著，公眾使用的生物制品質(zhì)量是與國際接軌的。

　　疫苗品種較多，工藝路線復(fù)雜，通常主要的生產(chǎn)流程如下：細(xì)菌或病毒種子復(fù)蘇-發(fā)酵培養(yǎng)-純化-分裝（凍干）-包裝-自檢-批簽發(fā)。國產(chǎn)絕大部分疫苗生產(chǎn)工藝與國外進(jìn)口疫苗基本一致。麻腮風(fēng)系列疫苗、卡介苗、乙腦疫苗、黃熱疫苗，百白破類疫苗、流腦疫苗等均由國產(chǎn)疫苗承擔(dān)免疫規(guī)劃任務(wù)，實(shí)踐證明了它們發(fā)揮的巨大作用。同時(shí)，在確保每年幾億劑次疫苗的供應(yīng)的情況下，疫苗企業(yè)也一直在進(jìn)行工藝改進(jìn)工作，如：轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)向細(xì)胞工廠、生物反應(yīng)器培養(yǎng)轉(zhuǎn)變，以減少污染提高均質(zhì)性；去除抗生素、硫柳汞、明膠保護(hù)劑，以減少外來過敏原等等。

　　可以說，國產(chǎn)疫苗的研發(fā)、制造、檢定、放行是遵循國際標(biāo)準(zhǔn)要求的， WHO近期在回應(yīng)“山東疫苗案”的聲明中對中國疫苗的質(zhì)量和作出的巨大貢獻(xiàn)給予了肯定：“世衛(wèi)組織了解到中國擴(kuò)大免疫規(guī)劃使用的疫苗是安全有效的，且通過接種疫苗已經(jīng)消滅了脊髓灰質(zhì)炎和新生兒破傷風(fēng)，并使中國的疫苗可預(yù)防疾病處于較低的水平。世衛(wèi)組織鼓勵(lì)中國的父母繼續(xù)通過常規(guī)的預(yù)防接種來保護(hù)兒童免受疫苗可預(yù)防疾病的傷害。”

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