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　　日前，在由人力資源和社會保障部、天津市人力資源和社會保障局、天津市科學(xué)技術(shù)協(xié)會主辦的2016年人力資源和社會保障部高級研修項目“中成藥二次開發(fā)技術(shù)與大品種培育”（第四期）培訓(xùn)班上，天津中醫(yī)藥大學(xué)黨委書記李慶和說，中藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，但是以要素驅(qū)動的粗放型發(fā)展帶來的問題愈發(fā)突出，中藥產(chǎn)業(yè)仍存在工藝研究滯后、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低、生產(chǎn)過程質(zhì)量控制薄弱等一系列問題，缺乏進(jìn)軍國際主流醫(yī)藥市場的大品種。吸收借鑒現(xiàn)代制藥技術(shù)的最新成果，以創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展，提高中藥產(chǎn)品的質(zhì)控水平和科技內(nèi)涵，培育優(yōu)質(zhì)大品種，成為中藥制藥行業(yè)實現(xiàn)跨越發(fā)展必須解決的問題。


　　 風(fēng)險管控


　　現(xiàn)代中藥國際協(xié)會名譽會長、中藥注射劑產(chǎn)學(xué)研合作組織主席任德權(quán)指出，當(dāng)前中成藥企業(yè)主要面臨以下風(fēng)險：一是企業(yè)能否適應(yīng)醫(yī)改大勢的風(fēng)險。醫(yī)改將破除以藥養(yǎng)醫(yī)，回歸藥品的臨床價值功能，處方將從醫(yī)院流出。對于制藥企業(yè)來說，原來藥品的帶金銷售方式將被學(xué)術(shù)推廣所替代；“強基層”將使現(xiàn)在主要面向大醫(yī)院的學(xué)術(shù)推廣轉(zhuǎn)向包括社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)、零售藥店的全面學(xué)術(shù)推廣；而學(xué)術(shù)推廣決定了藥品要有“內(nèi)涵”，所以藥企要加強產(chǎn)品的臨床研究。二是企業(yè)能否適應(yīng)發(fā)展需求的風(fēng)險，包括藥品的包裝、說明書、劑型等能否適應(yīng)市場的需求。三是能否適應(yīng)法律政策要求的風(fēng)險：藥品生產(chǎn)違反GMP規(guī)定的，輕則通報罰款，重則吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》。

　　中成藥生產(chǎn)企業(yè)除做好上述風(fēng)險管理以外，還要做好中成藥質(zhì)量的風(fēng)險管理?！八幬镉腥龑傩裕喊踩⒂行?、質(zhì)量可控。首先要控制好質(zhì)量。如果質(zhì)量不能保證的話，安全性、有效性研究結(jié)果甚至機理的研究都很難說明問題。所以說，質(zhì)量是保證療效最重要的基礎(chǔ)?！敝兴帢?biāo)準(zhǔn)化技術(shù)國家工程實驗室主任、中科院上海藥物研究所研究員果德安說。

　　任德權(quán)介紹了中成藥質(zhì)量風(fēng)險管理的具體內(nèi)容。一是產(chǎn)品安全性風(fēng)險的管理。他指出，企業(yè)要加強“真實世界”的藥品不良反應(yīng)（ADR）研究， ADR通常在藥品上市后一段時間才能被發(fā)現(xiàn)，且原因復(fù)雜，所以，ADR研究永無止境；研究中要注意區(qū)分ADR與ADE(藥品不良事件)；重要的是，要把研究發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)主動加入到藥品說明書中，“這是對醫(yī)生和患者負(fù)責(zé)，也是對企業(yè)自己的一種免責(zé)。此外，藥品不良反應(yīng)也應(yīng)該成為企業(yè)學(xué)術(shù)推廣的重要內(nèi)容之一”。二是產(chǎn)品有效性臨床價值的體現(xiàn)與管理，包括“真實世界”的實效研究，聯(lián)合用藥體現(xiàn)的效果等。三是產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性的管理，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定與管理；基于質(zhì)量要求的工藝設(shè)計，如投配料、過程與單元技術(shù)裝備、控制參數(shù)、操作參數(shù)、設(shè)計參數(shù)等；質(zhì)量一致性的管理，如原輔料質(zhì)量及可溯源的風(fēng)險管理,生產(chǎn)過程的科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范運行與管理,從投料、生產(chǎn)過程、成品到商品的質(zhì)量一致性管控。

　　“通過做好上述風(fēng)險管控工作，希望我們的中藥質(zhì)量、安全性、有效性不斷提升?！比蔚聶?quán)說。


　　中藥標(biāo)準(zhǔn)


　　中藥是一個多成分的復(fù)雜體系，但目前絕大多數(shù)成分還說不清楚。“所以，要闡明中藥的化學(xué)成分，特別是活性成分，需要構(gòu)建一個涵蓋多指標(biāo)成分的整體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系。這是中藥標(biāo)準(zhǔn)面臨的主要挑戰(zhàn)?！惫掳舱f。

　　果德安表示，以前藥典中采用的類似化學(xué)藥物的單指標(biāo)成分質(zhì)控模式并不適合中藥。如當(dāng)歸只要求測阿魏酸，“含量極少的阿魏酸怎么能夠控制當(dāng)歸那么復(fù)雜的成分呢？”而單一指標(biāo)成分控制中藥質(zhì)量也使造假者有了可乘之機。如銀杏葉產(chǎn)品銀可絡(luò)片，原來只控制蘆丁含量，造假者就在偽品中加入蘆丁，使其含量測出來很高。殊不知，真正的銀杏葉含量卻很低?！昂苊黠@，單一指標(biāo)成分并不能控制中藥的質(zhì)量。但要對中藥中的多種成分都控制也是不現(xiàn)實的?！惫掳舱J(rèn)為，中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)體現(xiàn)中藥復(fù)雜體系特點，實現(xiàn)整體質(zhì)量控制。為此，他創(chuàng)建了中藥整體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系。

　　構(gòu)建中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的總體思路是“深入研究、淺出標(biāo)準(zhǔn)”。果德安說，對一個中藥品種要進(jìn)行深入研究，要做好中藥化學(xué)、藥理學(xué)以及體內(nèi)過程、作用機制等的基礎(chǔ)研究，然后才能形成相對簡單、科學(xué)合理、可行、實用的“淺出標(biāo)準(zhǔn)”。中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的思路與策略包括三步曲：以化學(xué)結(jié)合生物學(xué)的研究模式闡明中藥的活性成分，以轉(zhuǎn)化研究構(gòu)建整體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，制定的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于產(chǎn)品質(zhì)量的實際控制中。他表示，作為一名研究人員，一直希望把５００多種常用中藥每人研究一種或每幾個人研究一種，把它們?nèi)孔錾钭鐾福斑@樣的基礎(chǔ)研究意義重大，但卻一直沒有實現(xiàn)”。

　　果德安認(rèn)為，實現(xiàn)中藥國際化要標(biāo)準(zhǔn)先行，用標(biāo)準(zhǔn)推動產(chǎn)品的國際化。為此他做了很多工作，也取得了很大成效：建立了美國藥典接受的人參屬近似藥材人參、紅參、西洋參、三七的真?zhèn)舞b別方法，實現(xiàn)了與瑞士卡瑪實驗室的方法互認(rèn)與重現(xiàn)；修訂了現(xiàn)有美國藥典人參和西洋參的鑒別標(biāo)準(zhǔn)，實現(xiàn)了多成分含量測定；構(gòu)建了中藥鉤藤歐洲藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，首次實現(xiàn)了歐洲藥典中藥鉤藤９個生物堿含量同時測定，在不增加成本的前提下大幅提升現(xiàn)有控制水平，確定鉤藤品種的唯一性。據(jù)了解，目前中國藥典尚無含量測定項；日本藥典控制兩個生物堿，但要用兩個對照品?！岸嘀笜?biāo)控制將是未來的發(fā)展方向。”果德安說。

　　此外，果德安還首次為美國藥典建立了中藥超高效液相色譜（UPLC）定量方法，5分鐘內(nèi)實現(xiàn)三七中5個主要皂苷成分同時含量測定，而一般用高效液相色譜儀測定三七中皂苷含量需要26分鐘，美國藥典已將兩種方法同時收載。可以預(yù)見的是，超高效液相色譜定量方法也將是未來的發(fā)展方向。


　　 二次開發(fā)


　　中國工程院院士、天津中醫(yī)藥大學(xué)校長張伯禮認(rèn)為，我國新藥產(chǎn)出與研發(fā)投入不成正比，傳統(tǒng)的新藥研究模式受到挑戰(zhàn)，必須轉(zhuǎn)變藥物研發(fā)策略。對于中藥來說，對名優(yōu)中成藥大品種進(jìn)行二次開發(fā)，由于這些品種療效確切，安全性較好，所以二次開發(fā)研究周期短，風(fēng)險低，可以起到事半功倍的效果。

　　“中成藥二次開發(fā)就是要賦予古老的中藥以現(xiàn)代科技內(nèi)涵?！睆埐Y說。

　　據(jù)了解，中成藥二次開發(fā)由臨床準(zhǔn)確定位、藥效物質(zhì)整體系統(tǒng)辨析、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、工藝品質(zhì)調(diào)優(yōu)和數(shù)字化全程質(zhì)控等五大核心技術(shù)體系構(gòu)成，可以實現(xiàn)從原料到制劑的全程質(zhì)量控制，提高中成藥的安全性、有效性及質(zhì)量一致性。如對冠心病急救藥冠心蘇合丸的二次開發(fā)，研究人員在梳理時發(fā)現(xiàn)，其對肝腎存在安全隱患。進(jìn)行相關(guān)研究后，替換了其中的單味有毒藥物，使冠心蘇合丸藥效不變，但不良反應(yīng)減少。

　　軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研究員高月認(rèn)為，中藥毒性成分復(fù)雜，藥材基源不明，配伍禁忌機制不清，臨床使用不當(dāng)，是導(dǎo)致中藥安全性問題的主要原因。我國中藥前處理工藝落后，一些新技術(shù)、新工藝未被充分理解和應(yīng)用，大部分中藥有效成分檢測或只定性或根本沒有質(zhì)控指標(biāo)。“這種質(zhì)量監(jiān)控方法，難以保證中藥制劑質(zhì)量均勻、穩(wěn)定?！彼?，她特別強調(diào)中藥大品種二次開發(fā)中的安全性評價工作。

　　高月指出，安全性評價存在一些薄弱環(huán)節(jié)有待加強：一是偏重定性描述，缺乏客觀定量。現(xiàn)已上市的許多大品種由于歷史原因，偏重于定性的毒性評價和藥理描述，導(dǎo)致中藥的安全性缺乏規(guī)范可靠的科學(xué)數(shù)據(jù)，使得在諸多中藥安全性事件面前缺乏基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支撐。二是重在分離解析，缺乏整合還原。中藥是各種相對固定組成的成分相互作用的結(jié)果，相互之間存在量、毒、效關(guān)系。確定量、毒、效最佳物質(zhì)組合及三者之間的最佳組合比例，可充分發(fā)揮其治療作用和降低不良反應(yīng)。三是藥效、毒效研究割裂，缺乏多學(xué)科協(xié)同?！跋到y(tǒng)的安全性評價研究應(yīng)充分考慮中藥品種的特點，從中藥加工、炮制、制劑、配伍、辨證、用法、用量等各方面進(jìn)行。”

　　高月認(rèn)為，安全性評價應(yīng)該重視以下幾方面的研究：加強毒性中藥成分間功效關(guān)聯(lián)研究；側(cè)重病理動物模型研究；重視中藥體內(nèi)過程研究，藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運蛋白是決定藥物體內(nèi)過程的關(guān)鍵因素，它們的抑制或誘導(dǎo)作用是藥物聯(lián)合應(yīng)用時產(chǎn)生藥動學(xué)相互作用的主要機制；探索中藥毒理替代研究，復(fù)方中藥制劑在長期毒性試驗評價時，受給藥體積和藥物本身限制，往往不能進(jìn)行特高劑量的毒性試驗，因此建立敏感的符合中藥作用特點的安全性替代評價模型勢在必行；加強中藥毒代動力學(xué)研究，將動力學(xué)數(shù)據(jù)和動物毒性反應(yīng)有機結(jié)合起來進(jìn)行科學(xué)分析，使劑量－毒性反應(yīng)關(guān)系實現(xiàn)量化表達(dá)，才能對臨床安全使用具有指導(dǎo)意義；引入系統(tǒng)組學(xué)技術(shù)，針對方劑對于機體作用的全方位，從機體應(yīng)答的多個層面進(jìn)行安全性考察，并通過生物信息學(xué)的分析和歸納得出規(guī)律。

　　高月表示，在GLP規(guī)范的毒性評價基礎(chǔ)上,進(jìn)行量、毒、效相關(guān)性研究和增效減毒研究，從而最大限度發(fā)揮中藥的藥效，減少毒性發(fā)生。這將為名優(yōu)中藥大品種二次開發(fā)提供較全面的科學(xué)依據(jù)和技術(shù)支持，同時對中藥創(chuàng)新藥物的研究和開發(fā)具有重要意義。（ 本報記者  王澤議）

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