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        中藥配方顆粒是采用先進(jìn)工藝，經(jīng)過高溫提取、低溫濃縮、噴霧干燥等工序精制而成的供醫(yī)師臨床配方使用的單味中藥濃縮顆粒。 中藥配方顆粒以其“免煎”為最大特點(diǎn)，受到一些醫(yī)師和患者的歡迎，近年來使用量大幅攀升，已將遠(yuǎn)超一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)的中藥飲片銷量。2015年12月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)《中藥配方顆粒備案管理實(shí)施細(xì)則（征求意見稿）》后，很多制藥企業(yè)看到中藥配方顆粒的廣闊前景和豐厚利潤，謀劃進(jìn)入中藥配方顆粒生產(chǎn)領(lǐng)域。與此同時(shí)，各地也出現(xiàn)了一些未經(jīng)備案擅自使用中藥配方顆粒的案例，引發(fā)了社會(huì)各界的熱議，給監(jiān)管部門提出了新的研究課題。
　　
         案例

        2015年10月，某市食品藥品監(jiān)督管理局在例行工作督查中，發(fā)現(xiàn)轄區(qū)內(nèi)3個(gè)縣級(jí)中醫(yī)醫(yī)院（(二級(jí)乙等醫(yī)療機(jī)構(gòu)）及市人民醫(yī)院(三級(jí)甲等醫(yī)療機(jī)構(gòu))均存在未經(jīng)省級(jí)食藥監(jiān)局備案擅自使用中藥配方顆粒的行為。經(jīng)查，這些單位使用的中藥配方顆粒均是從本市A醫(yī)藥批發(fā)公司購進(jìn)，督查組將此系列案件轉(zhuǎn)交市藥品稽查局辦理。
        市藥品稽查局經(jīng)立案調(diào)查，對涉及該案的中藥顆粒生產(chǎn)企業(yè)和批發(fā)企業(yè)分別移送企業(yè)所在地食藥監(jiān)局處理，對本案4家醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照國家局《關(guān)于對中藥配方顆粒在未經(jīng)批準(zhǔn)單位經(jīng)營使用予以行政處罰問題的批復(fù)》(國食藥監(jiān)市〔2006〕630號(hào))規(guī)定，責(zé)令其在7日內(nèi)作出整改，暫停所購中藥配方顆粒的使用，待在省局備案后恢復(fù)使用。 

         爭議

        市藥品稽查局在案件處理中產(chǎn)生以下爭議：
        第一，管轄權(quán)的爭議.
        A意見認(rèn)為,對違法中藥配方顆粒的生產(chǎn)企業(yè)、批發(fā)企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)都應(yīng)該由市稽查局管轄處理；
        B意見認(rèn)為,批發(fā)企業(yè)、生產(chǎn)企業(yè)在外地，應(yīng)當(dāng)移送企業(yè)所在地食藥監(jiān)部門處理。
        第二，立案依據(jù)的爭議
        A意見認(rèn)為，行政處罰立案必須有明確的法律法規(guī)依據(jù)，國家食品藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于對中藥配方顆粒在未經(jīng)批準(zhǔn)單位經(jīng)營使用予以行政處罰問題的批復(fù)》，不能作為立案的依據(jù)。
        B意見認(rèn)為，藥品品種眾多，國家不可能一一指明，凡是國家政策文件明令禁止的均可以根據(jù)《藥品管理法》的基本精神和原則，參照相關(guān)法規(guī)予以立案。
        第三：處罰依據(jù)的爭議
        A意見認(rèn)為，國家層面從2006年到2013年關(guān)于中藥配方顆粒的系列文件，表述不盡一致?！吨兴幣浞筋w粒管理暫行規(guī)定》明確，2001年12月1日起納入中藥飲片管理范疇，實(shí)行批準(zhǔn)文號(hào)管理，而2013年國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳《關(guān)于嚴(yán)格中藥飲片炮制規(guī)范及中藥配方顆粒試點(diǎn)研究管理等有關(guān)事宜的通知》（食藥監(jiān)辦藥化管〔2013〕28號(hào)）指出，“不得將尚處于科學(xué)研究階段、未獲得公認(rèn)的安全性、有效性方面數(shù)據(jù)的科研產(chǎn)品，以及片劑、顆粒劑等常規(guī)按制劑管理的產(chǎn)品作為中藥飲片管理，并不得為其制定中藥飲片炮制規(guī)范”。按照新規(guī)定優(yōu)于舊規(guī)定的適用原則，中藥配方顆粒不是法律規(guī)范上認(rèn)可的藥品，應(yīng)該納入臨床試驗(yàn)規(guī)范管理，違反的是藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范，應(yīng)該按照《藥品管理法》七十八條作出處理。
        B意見認(rèn)為，行政處罰必須有明確的法律依據(jù)，對中藥配方顆粒的處罰沒有法律依據(jù)，國家局的“批復(fù)”或“通知”都不是法定意義上的處罰依據(jù)，不能據(jù)此做出任何行政處罰。
        C意見認(rèn)為，在沒有法律明確規(guī)定的情況下，可以參照最相接近的法律條款作出處理。對此案中的生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)當(dāng)適用《藥品流通監(jiān)督管理辦法》第三十五條，以給無證單位提供藥品做出行政處罰；對批發(fā)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照《藥品管理法》第八十條，以從無證處采購藥品做出處罰；對本案中的醫(yī)療機(jī)構(gòu)也應(yīng)當(dāng)按照《藥品管理法》第七十九條做出處罰?！端幤饭芾矸ā芬?guī)定的有證無證不能僅僅看有沒有許可證，還要看許可范圍，經(jīng)營行為超出許可范圍的，則應(yīng)當(dāng)以無證論處。
        D意見認(rèn)為，對上述違法主體均應(yīng)當(dāng)適用《藥品管理法》第七十八條，依照違反《藥物非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》作出處理。
        E意見認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)適用國家局《關(guān)于對中藥配方顆粒在未經(jīng)批準(zhǔn)單位經(jīng)營使用予以行政處罰問題的批復(fù)》(國食藥監(jiān)市〔2006〕630號(hào))精神，對違反規(guī)定的藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)責(zé)令其限期整改。

        討論

        一、關(guān)于本案的管轄，辦案組討論認(rèn)為，《行政處罰法》規(guī)定,行政處罰由違法行為發(fā)生地縣級(jí)以上人民政府具有行政處罰權(quán)的行政機(jī)關(guān)管轄。而違法行為發(fā)生地包括違法行為危害行為準(zhǔn)備地、經(jīng)過地、實(shí)施地、結(jié)果發(fā)生地等。涉及本案的生產(chǎn)企業(yè)、批發(fā)企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)均在管轄范圍之內(nèi)。但為了節(jié)約行政成本，便于案件查辦，將生產(chǎn)企業(yè)和批發(fā)企業(yè)移送企業(yè)所在地監(jiān)管部門處理更為合理。
        二、關(guān)于立案依據(jù)，辦案組討論認(rèn)為，依照《藥品管理法》，藥品的種類只有“中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等”，中藥配方顆粒目前尚處在研究階段，其安全性、有效性尚無定論，有可能對人民群眾的健康和生命安全造成一定影響，因此，對中藥顆粒劑經(jīng)營使用行為必須加以調(diào)查，甄別情況，做出處理。因此，國家局《關(guān)于對中藥配方顆粒在未經(jīng)批準(zhǔn)單位經(jīng)營使用予以行政處罰問題的批復(fù)》(國食藥監(jiān)市〔2006〕630號(hào))和《關(guān)于嚴(yán)格中藥飲片炮制規(guī)范及中藥配方顆粒試點(diǎn)研究管理等有關(guān)事宜的通知》（食藥監(jiān)辦藥化管〔2013〕28號(hào)）應(yīng)當(dāng)作為立案的依據(jù)。
        三、關(guān)于處罰依據(jù)，辦案組討論認(rèn)為，《行政處罰法》第二章關(guān)于行政處罰的設(shè)定規(guī)定，只有法律、行政法規(guī)、地方性法規(guī)、部門規(guī)章或地方人民政府規(guī)章可以設(shè)定行政處罰，而國家食品藥品監(jiān)督管理局的“批復(fù)”和“通知”均不能設(shè)定行政處罰，但鑒于中藥配方顆粒存在安全隱患，既不做行政處罰又不做任何處理，顯然有失職之嫌。因此按照行政管理下級(jí)服從上級(jí)的原則，依照國家局《關(guān)于對中藥配方顆粒在未經(jīng)批準(zhǔn)單位經(jīng)營使用予以行政處罰問題的批復(fù)》(國食藥監(jiān)市〔2006〕630號(hào))，決定對違反規(guī)定的藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)下達(dá)責(zé)令整改意見書，責(zé)令其限期整改。

        思考

       本案雖然暫時(shí)畫上了句號(hào)，但由此引發(fā)的思考遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。
        一、關(guān)于中藥配方顆粒劑的法律地位的思考。國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于印發(fā)《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》的通知（國藥監(jiān)注［2001］325號(hào)）在國家層面對中藥配方顆粒制定了制度性規(guī)范，但在實(shí)際工作中， 國家局關(guān)于“中藥配方顆粒將從2001年12月1日起納入中藥飲片管理范疇，實(shí)行批準(zhǔn)文號(hào)管理。”的規(guī)定并未得到實(shí)際執(zhí)行，至今沒有實(shí)行批準(zhǔn)文號(hào)管理，仍舊屬于試生產(chǎn)的科研階段。另外，國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于嚴(yán)格中藥飲片炮制規(guī)范及中藥配方顆粒試點(diǎn)研究管理等有關(guān)事宜的通知（食藥監(jiān)辦藥化管〔2013〕28號(hào)）也明確指出，“不得將尚處于科學(xué)研究階段、未獲得公認(rèn)的安全性、有效性方面數(shù)據(jù)的科研產(chǎn)品，以及片劑、顆粒劑等常規(guī)按制劑管理的產(chǎn)品作為中藥飲片管理，并不得為其制定中藥飲片炮制規(guī)范”，可見，國家總局的立場也是十分鮮明的，中藥配方顆粒目前尚不屬于國家認(rèn)可的“中藥飲片”。因此，目前大范圍、大批量使用中藥配方顆粒不僅沒有法律依據(jù)也沒有政策依據(jù)。如果要給其一個(gè)比較恰當(dāng)?shù)亩ㄎ?，就是處于科研臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品，不能用于非臨床研究。
        二、關(guān)于備案能否控制質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的思考。國家局《關(guān)于對中藥配方顆粒在未經(jīng)批準(zhǔn)單位經(jīng)營使用予以行政處罰問題的批復(fù)》(國食藥監(jiān)市〔2006〕630號(hào))，指出：“根據(jù)國家局《中藥配方顆粒管理暫行規(guī)定》（國食藥監(jiān)注［2006］325號(hào)）的有關(guān)規(guī)定，未經(jīng)國家局批準(zhǔn)的試點(diǎn)和生產(chǎn)企業(yè)及未經(jīng)相關(guān)省級(jí)藥品監(jiān)管部門備案的臨床醫(yī)院不能生產(chǎn)和使用中藥配方顆粒，藥品經(jīng)營企業(yè)不允許銷售中藥配方顆粒。對違反規(guī)定的藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)責(zé)令其限期整改，逾期未進(jìn)行整改的，應(yīng)依法查處”，那么備案能否控制住中藥顆粒劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？回答是否定的。作為處于臨床科研階段的產(chǎn)品，怎么可以僅僅通過備案就大量用于普通患者？這與國家局一再要求加強(qiáng)藥品質(zhì)量管控的要求不相適應(yīng)，也與基層監(jiān)管中查處醫(yī)療機(jī)構(gòu)非法制劑行為存在矛盾，如果我們一邊查處醫(yī)療機(jī)構(gòu)的少量制劑，而放任將臨床研究階段的產(chǎn)品以每年幾十億的產(chǎn)值用于患者，有失公允。
另一方面，2016年3月1日，《中藥配方顆粒管理辦法(征求意見稿)》結(jié)束向社會(huì)公開征求意見，雖然至今還未見到正式辦法出臺(tái)，但從征求意見行為來看，打破中藥配方顆粒壟斷，以備案方式放開生產(chǎn)不無可能。在國家加大藥品監(jiān)管力度，嚴(yán)查生產(chǎn)環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)造假和力推仿制藥一致性評價(jià)的大背景下，僅靠備案和一年兩次檢查能否堵住中藥配方顆粒生產(chǎn)的漏洞，能否保障其生產(chǎn)質(zhì)量，不得不打上問號(hào)。同時(shí)，中藥配方顆粒和中藥飲片的一致性評價(jià)如何實(shí)施，其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)怎樣防控？也考驗(yàn)著監(jiān)管部門的智慧、能力和擔(dān)當(dāng)。
        三、中藥配方顆粒安全性和有效性的思考。這里有三個(gè)問題需要回答：
        第一，中藥配方顆粒是不是等同于同品名的中藥飲片？
        回答是否定的。一則物質(zhì)不同，中藥飲片是生物體的原體，而中藥配方顆粒是中藥飲片的高溫高壓提取物；二則含量不同，中藥飲片是有復(fù)雜性的細(xì)胞組成，其化學(xué)成分十分復(fù)雜，而提取物則相對削減了中藥飲片的許多成分，有關(guān)物質(zhì)的含量也隨之下降。三則其標(biāo)準(zhǔn)不同。中藥飲片在《中華人民共和國藥典》中有明確規(guī)定，其鑒別項(xiàng)十分清晰。而中藥配方顆粒目前尚無國家標(biāo)準(zhǔn)，是真是假，是優(yōu)是劣無法鑒別。
        第二，將單味中藥飲片的提取物分別飲用是否等效于中藥飲片合劑的煎煮？
        回答也是否定的。首先，中藥講究君臣佐使互相作用，共同形成既治標(biāo)又治本的復(fù)方方劑，其君臣佐使作用的發(fā)揮主要是在煎煮過程中形成，脫離了高溫環(huán)境下的化學(xué)反應(yīng)，其效用能否發(fā)揮無法證實(shí)；其次，復(fù)方湯劑的單煎合并與合并煎煮絕對不是簡單的數(shù)學(xué)相加關(guān)系。煎劑在煎煮過程中可能會(huì)發(fā)生酸堿中和形成復(fù)鹽、 重排、 酯水解、 苷類等的糖鏈水解、 聚合、縮合、氧化、消除等化學(xué)反應(yīng)，是一個(gè)極其復(fù)雜的動(dòng)態(tài)過程。有些臨床方劑的單煎合并液與合煎液作用相當(dāng)， 但多數(shù)方劑的化學(xué)成分?jǐn)?shù)量、含量、比例以及產(chǎn)生的藥理作用是不一樣的，合煎可實(shí)現(xiàn)減毒增效、增加處方的治療范圍和適應(yīng)證、消除不良反應(yīng)，這是單煎合并液無法實(shí)現(xiàn)的。其三，中藥配方顆粒將中藥湯劑的服用方法改為西藥的口服方法，由于體溫的限制，以及胃液反應(yīng)的影響，不能使復(fù)方中藥物在加熱的環(huán)境下充分反應(yīng)，也不能產(chǎn)生傳統(tǒng)中藥飲片復(fù)方合煎過程可以產(chǎn)生藥物成分的 “助溶”、“吸附”、 “沉淀” 等反應(yīng)，直接影響中藥成分的溶出率。
        第三，中藥配方顆粒檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)是什么？
        近年來，中藥飲片質(zhì)量不高的問題引起社會(huì)巨大反響，各級(jí)監(jiān)管部門一再加大中藥飲片抽檢力度，但是對中藥配方顆粒卻束手無策，對其沒有國家標(biāo)準(zhǔn)，無法實(shí)施抽檢。中藥配方顆粒中是不是存在“安全的無效藥”，不得而知。制定標(biāo)準(zhǔn)也不是一朝一夕的事情。因此，當(dāng)前國家對中藥配方顆粒的質(zhì)量控制缺失，極有可能產(chǎn)生嚴(yán)重的質(zhì)量安全事件。
        綜上，本案由一起系列行政違法案件的討論，引發(fā)對中藥配方顆粒安全性、有效性的思考，既體現(xiàn)了基層執(zhí)法人員對藥品質(zhì)量監(jiān)管的責(zé)任感，也表達(dá)了基層執(zhí)法部門對完善中藥配方顆粒法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的建議。期望盡早明確中藥配方顆粒的法律地位和檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，為基層監(jiān)管和大眾用藥安全有效提供法規(guī)依據(jù)。（甘肅省食品藥品監(jiān)督管理局副局長  宋保才）

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