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　　大量研究表明，某些納米材料在物理化學(xué)性質(zhì)、與生物系統(tǒng)的相互作用和/或毒理作用方面與對(duì)應(yīng)的常規(guī)材料存在明顯區(qū)別。例如，小尺寸的納米顆粒可能穿透生物膜屏障，而這些生物膜屏障通?？梢宰柚馆^大顆粒物進(jìn)入細(xì)胞和組織。因此，一旦材料以納米顆粒的形式被人體攝入，某些不溶或難溶物質(zhì)就可能到達(dá)一般較大尺寸顆粒物無(wú)法進(jìn)入的身體部位。當(dāng)顆粒尺寸降至納米級(jí)時(shí)可能伴隨著某些特定的物理化學(xué)性質(zhì)改變，因此對(duì)擬用于化妝品的納米材料進(jìn)行詳細(xì)表征顯得尤為重要。納米材料的表征不僅有利于正確鑒定其化學(xué)組成，而且有助于了解在安全評(píng)估中需要考慮的與顆粒相關(guān)的其他屬性。

　　運(yùn)用常規(guī)評(píng)估模式需考慮納米特性

　　化妝品中使用納米材料所引發(fā)的安全顧慮主要源于使用此類產(chǎn)品是否會(huì)導(dǎo)致消費(fèi)者對(duì)納米顆粒的局部和系統(tǒng)暴露、局部和/或系統(tǒng)的有害作用，以及總體的影響及由暴露引起的消費(fèi)者健康風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。

　　大量研究和報(bào)告調(diào)查了可能存在的監(jiān)管空白，得出的結(jié)論是：目前用于常規(guī)材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式也適用于納米材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。目前，常規(guī)材料是基于普通化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)化毒理學(xué)評(píng)價(jià)實(shí)現(xiàn)其危害識(shí)別與劑量反應(yīng)關(guān)系特征描述，該方法也應(yīng)適用于測(cè)定或描述納米材料的毒性作用，前提是在測(cè)試過(guò)程中充分考慮納米相關(guān)特性。

　　化學(xué)品的常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法需同時(shí)考慮危害和暴露——二者缺其一則意味著該化學(xué)品對(duì)消費(fèi)者不構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。因此，在化妝品納米原料的安全評(píng)估中，可以首先考慮暴露因素，同時(shí)關(guān)注其在納米尺寸展現(xiàn)的任何獨(dú)特性質(zhì)（參見(jiàn)圖1，同時(shí)結(jié)合納米材料表征的關(guān)鍵參數(shù)）。當(dāng)然，這種方法需要對(duì)納米材料進(jìn)行詳細(xì)表征，并確定系統(tǒng)暴露的可能性以及程度，當(dāng)納米材料經(jīng)暴露途徑并突破皮膚、呼吸道或胃腸道屏障發(fā)生轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，可能導(dǎo)致系統(tǒng)暴露。此外，無(wú)論使用含納米材料化妝品是否導(dǎo)致系統(tǒng)暴露，都應(yīng)考慮其局部作用。即使未發(fā)現(xiàn)以納米材料形式存在的系統(tǒng)利用度（systemic availability），或者未觀察到局部作用，也需要對(duì)該化學(xué)物質(zhì)是否存在轉(zhuǎn)運(yùn)以及是否引發(fā)系統(tǒng)作用進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)按照歐盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)（SCCS）指南（SCCS/1602/18或更新版本）完成對(duì)納米材料化學(xué)物質(zhì)本身的安全評(píng)估。對(duì)于施用于皮膚的含納米材料化妝品，還應(yīng)評(píng)估其光催化活性。

　　圖1化妝品納米材料安全評(píng)估示意圖

　　如前所述，由于納米級(jí)的尺寸及潛在的攝入和生物動(dòng)力學(xué)改變，某些不溶或難溶的納米顆粒能夠穿透生物膜屏障進(jìn)入常規(guī)顆粒難以進(jìn)入的身體部位，進(jìn)而對(duì)消費(fèi)者構(gòu)成健康風(fēng)險(xiǎn)。雖然已有研究觀察到納米材料向次級(jí)器官的轉(zhuǎn)運(yùn)，但是尚不清楚這些被認(rèn)為低毒害或表面無(wú)毒害的納米材料蓄積現(xiàn)象是否同樣能夠引發(fā)毒理學(xué)作用，和/或長(zhǎng)期積累是否引起器官的病理變化。某種納米材料的攝入機(jī)制也可能因其作用細(xì)胞類型和暴露途徑不同而存在差異。目前，對(duì)納米材料與生物體相互作用機(jī)制的了解仍相當(dāng)欠缺，這種相互作用可能是達(dá)到分子水平或接近分子水平。當(dāng)有證據(jù)表明納米顆粒存在系統(tǒng)利用度時(shí)，需要進(jìn)一步研究危害識(shí)別和劑量反應(yīng)關(guān)系特征描述，過(guò)程中需考慮其納米特性。

　　開(kāi)發(fā)體內(nèi)試驗(yàn)的替代方法

　　對(duì)于納米材料，需要特別關(guān)注它的吸收、分布、代謝、排泄（ADME）參數(shù)測(cè)定。這些參數(shù)在過(guò)去通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定。然而，《歐盟化妝品法規(guī)1223/2009》已經(jīng)全面禁止了化妝品及其原料的體內(nèi)試驗(yàn)（即動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，下同）以及相關(guān)產(chǎn)品的上市銷(xiāo)售。自2004年9月、2009年3月起，通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)獲取化妝品產(chǎn)品、化妝品原料安全性數(shù)據(jù)的行為在歐盟相繼被禁止，但皮膚致敏性、重復(fù)劑量毒性、毒物動(dòng)力學(xué)和生殖毒性除外（需在歐盟以外進(jìn)行實(shí)驗(yàn)）。隨后，2013年3月開(kāi)始，禁止所有毒理學(xué)終點(diǎn)的體內(nèi)試驗(yàn)。因此，只有在這些截止日期之前獲取的數(shù)據(jù)才能用于化妝品及其成分的安全評(píng)估。歐盟旨在推進(jìn)符合3R原則〔Reduction（減少）、Replacement（替代）、Refinement（優(yōu)化） 〕的替代方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證，減少動(dòng)物使用、減少動(dòng)物痛苦或避免使用任何動(dòng)物，同時(shí)確保與采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相當(dāng)?shù)陌踩?。由于禁令，開(kāi)發(fā)非動(dòng)物的替代方法對(duì)于化妝品原料/終產(chǎn)品的安全評(píng)估十分重要，因?yàn)榻钌Ш?，化妝品及其原料的安全評(píng)估數(shù)據(jù)只允許通過(guò)替代方法獲取，這意味著3R實(shí)際上僅限于1R（即，Replacement of animal testing，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代）。鑒于法規(guī)所頒布的試驗(yàn)和銷(xiāo)售禁令，SCCS會(huì)考慮所有可用的科學(xué)數(shù)據(jù)，包括所被評(píng)估化合物的理化特性，計(jì)算機(jī)模擬數(shù)據(jù)，例如（Q）SAR{（定量）構(gòu)效關(guān)系}建模、化學(xué)分類、分組、交叉參照（read-across）、生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）/生理毒物動(dòng)力學(xué)（PBTK）建模，以及體外或離體實(shí)驗(yàn)結(jié)果。但如果納米材料的體內(nèi)數(shù)據(jù)是在禁令之前獲得，或其體內(nèi)研究數(shù)據(jù)是為了滿足其他（非化妝品）法規(guī)要求而獲取，例如藥物或食品原料、殺蟲(chóng)劑或殺菌劑、按照REACH法規(guī)（歐盟，2008年）管理的工業(yè)化學(xué)品。如果有證據(jù)可以證明這些數(shù)據(jù)是在禁令之前獲得，或是按照其他法規(guī)要求用于非化妝品而產(chǎn)生，則可以用于擬作為化妝品原料的納米材料的安全評(píng)估。如果存在此類數(shù)據(jù)，則應(yīng)將其歸入化妝品原料安全檔案一并提交。

　　盡管對(duì)現(xiàn)有體內(nèi)試驗(yàn)方法進(jìn)行了部分優(yōu)化或減少，并開(kāi)發(fā)了一批替代方法，但目前已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代方法僅覆蓋了安全評(píng)估中的部分毒理學(xué)終點(diǎn)。并且，大多數(shù)基于替代方法獲取的數(shù)據(jù)/信息都是與危害識(shí)別相關(guān)。當(dāng)前已通過(guò)驗(yàn)證且可用于常規(guī)化學(xué)品的體外方法主要涉及皮膚腐蝕性、皮膚刺激性、皮膚致敏性、眼刺激性、致突變性/基因毒性和光毒性。對(duì)于生殖毒性，目前已有3種替代方法通過(guò)驗(yàn)證，但由于其缺乏特異性，尚未被監(jiān)管采納。對(duì)于致癌性，最近通過(guò)驗(yàn)證的體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)（cell transformation assays,CTAs）有希望能夠預(yù)測(cè)納米材料誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而細(xì)胞轉(zhuǎn)化是致癌性的關(guān)鍵終點(diǎn)之一。由于各種原因，包括脊椎動(dòng)物的復(fù)雜性，目前尚無(wú)可用于重復(fù)劑量毒性（包括生殖毒性、發(fā)育毒性和致癌性）的有效體外方法，也沒(méi)有處于預(yù)驗(yàn)證/驗(yàn)證階段的相關(guān)方法。

　　需注意的是，目前可用于常規(guī)化學(xué)物質(zhì)且經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的替代方法均未通過(guò)用于納米材料的相關(guān)驗(yàn)證。另外，除了測(cè)試皮膚吸收以外，當(dāng)前可用的體外測(cè)試方法無(wú)法用于潛在體內(nèi)有害作用的劑量反應(yīng)關(guān)系特征描述（SCCP 2007;SCCS 2009;Adler et al.2011;JRC report 2016,2017,2018）。這意味著，基于替代方法的化妝品納米材料的定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目前仍然存在困難。但這種情況并非只出現(xiàn)在納米材料的評(píng)估中，同樣也存在于常規(guī)化妝品原料的評(píng)估中。盡管存在這些限制，體外方法用于納米材料時(shí)還需額外考慮顆粒性質(zhì)及其他納米尺寸特性，并且測(cè)試方法也可能需要某些特定的改進(jìn)或進(jìn)一步的描述和驗(yàn)證。這些問(wèn)題將在第5節(jié)中詳細(xì)討論。

　　在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)禁令的影響下，化妝品納米材料的安全評(píng)估可以暴露場(chǎng)景和暴露相關(guān)考慮為導(dǎo)向（見(jiàn)圖1），同時(shí)關(guān)注納米材料的詳細(xì)表征，并在毒理學(xué)評(píng)估過(guò)程中考慮納米特性相關(guān)問(wèn)題。由于目前缺乏已對(duì)納米材料通過(guò)驗(yàn)證的替代方法，SCCS同樣考慮未通過(guò)正式驗(yàn)證、但可以被證明科學(xué)有效的方法所獲得的數(shù)據(jù)。

　　納米材料毒理學(xué)研究的關(guān)注點(diǎn)

　　在毒理學(xué)研究方面需尤其注意的是，納米材料與生物系統(tǒng)的相互作用可能有別于同種材料的常規(guī)形態(tài)。其中的某些作用可能導(dǎo)致納米材料進(jìn)一步的物理化學(xué)特性改變。蛋白質(zhì)等分子附著在納米材料表面形成“蛋白冠”就是其中一個(gè)典型的例子。因此，研究人員也應(yīng)關(guān)注納米材料在毒理學(xué)研究過(guò)程中發(fā)生的任何物理化學(xué)性質(zhì)改變。需考慮的關(guān)鍵參數(shù)包括納米尺寸（大小、形態(tài)、表面積）、團(tuán)聚/聚集行為、顆粒的表面性質(zhì)等。

　　本節(jié)給出了納米材料安全評(píng)估的流程示意圖（圖1)。由于材料在納米尺寸可能發(fā)生性質(zhì)變化，因此詳細(xì)的理化表征對(duì)于納米材料的安全評(píng)估至關(guān)重要。

　　如果在測(cè)試過(guò)程中已經(jīng)充分考慮了納米相關(guān)特性，則目前用于常規(guī)化學(xué)品的危害識(shí)別/劑量反應(yīng)關(guān)系特征描述等策略也應(yīng)適用于納米材料。納米材料的安全評(píng)估應(yīng)考慮納米顆粒的局部和系統(tǒng)暴露、局部和系統(tǒng)有害作用以及由這種暴露引起的消費(fèi)者健康風(fēng)險(xiǎn)。

　　納米材料的安全評(píng)估應(yīng)首先考慮暴露因素，同時(shí)關(guān)注其在納米尺寸的特性。即使不存在納米材料的系統(tǒng)吸收、和/或局部作用，也應(yīng)按照SCCS指南（SCCS/1602/18或更新版本）將納米材料作為化學(xué)品進(jìn)行安全評(píng)估。當(dāng)有證據(jù)表明納米顆粒存在系統(tǒng)利用度時(shí)，需進(jìn)一步結(jié)合其納米特性完成危害識(shí)別和劑量反應(yīng)關(guān)系特征描述。對(duì)于系統(tǒng)可及的納米材料，需特別關(guān)注其吸收、分布、代謝、排泄（ADME）參數(shù)測(cè)定。

　　自2013年3月起，《化妝品法規(guī)1223/2009》明確禁止了化妝品及其原料的體內(nèi)測(cè)試試驗(yàn)和基于此的化妝品上市銷(xiāo)售。因此，毒理學(xué)數(shù)據(jù)需要源自已驗(yàn)證或科學(xué)可靠的替代方法，比如體外和離體方法、計(jì)算機(jī)模擬、化學(xué)分組和交叉參照、基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)和毒理動(dòng)力學(xué)模型等。

　　只有在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)禁令生效之前或按照其他法規(guī)要求（即非化妝品用途）所獲取的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)才能被視作合規(guī)數(shù)據(jù)。

　　本文翻譯自《化妝品中納米材料安全評(píng)估指南》——?dú)W盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)（2019年10月版）“有關(guān)納米材料的安全注意事項(xiàng)”

　　（深圳市藥品檢驗(yàn)研究院  劉杵勝，王曉煒；中國(guó)食品藥品檢定研究院化妝品安全技術(shù)評(píng)價(jià)中心   蘇哲，王鋼力；中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所   張海元）

(責(zé)任編輯：姜秀平)