圖為我國(guó)某仿制藥企業(yè)生產(chǎn)線。熊光明 攝

　　盡管我國(guó)仿制藥企業(yè)“出海”面臨眾多難題，但這條路對(duì)我國(guó)藥企而言已是勢(shì)在必行。

　　仿制藥企業(yè)在開(kāi)拓美國(guó)市場(chǎng)選擇產(chǎn)品時(shí)，要布局有特色、美國(guó)人需要的品種。

布局特色品種

　　首先，要充分認(rèn)識(shí)美國(guó)市場(chǎng)特征。首選品種既要符合美國(guó)人用藥習(xí)慣和文化特征，同時(shí)又是我國(guó)藥企擅長(zhǎng)的品種。

　　美國(guó)用藥市場(chǎng)與我國(guó)用藥市場(chǎng)存在很大差異，比如我國(guó)的二型糖尿病患者主要使用α-糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑和胰島素促泌劑，這三種類型的藥物幾乎占據(jù)了口服降糖藥2/3的市場(chǎng)，但其在美國(guó)的市場(chǎng)占有率只有1%；相反，美國(guó)DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑和GLP-1類似物的市場(chǎng)占有率高達(dá)92%，而我國(guó)只有6%。此外，糖尿病周圍神經(jīng)病變治療藥物硫辛酸、甲鈷胺等，全球銷售額主要來(lái)自我國(guó)和日本，美國(guó)幾乎趨近于零。除了糖尿病，美國(guó)很多細(xì)分藥物市場(chǎng)都與我國(guó)迥然不同，比如降壓藥，我國(guó)患者傾向于單方，常用地平類，美國(guó)人喜歡復(fù)方，習(xí)慣用沙坦類。

　　其次，要充分了解美國(guó)人的疾病譜。由于人種差異，中美之間不同疾病的發(fā)病率有所不同，且很多藥物在不同人種之間的療效也存在差異。比如多發(fā)性硬化，高緯度地區(qū)的白種人比黃種人發(fā)病率高很多，這也是中美多發(fā)性硬化藥物市場(chǎng)“冰火兩重天”的原因之一。

　　因此，在仿制藥立項(xiàng)之前，藥企需要弄清疾病的發(fā)病情況、治療支出、疾病負(fù)擔(dān)，然后預(yù)測(cè)出市場(chǎng)容量。對(duì)于原研藥已經(jīng)達(dá)到銷售“平臺(tái)期”的產(chǎn)品，可以在銷量上參考原研產(chǎn)品，用“原研產(chǎn)品的銷量×0.2×原研藥價(jià)格”，可以粗略估算出仿制藥上市后的市場(chǎng)規(guī)模。此外，系列產(chǎn)品集群戰(zhàn)略和“中美雙報(bào)”，或許能降低市場(chǎng)準(zhǔn)入費(fèi)用，使仿制藥在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中獲得優(yōu)勢(shì)。

　　再次，充分預(yù)判出口藥品受中美兩國(guó)政策的干擾情況。盡管我國(guó)鼓勵(lì)藥企去美國(guó)申報(bào)ANDA，獲得ANDA批文的同生產(chǎn)線生產(chǎn)的品種視作通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，但也有很多產(chǎn)品，受我國(guó)有關(guān)政策限制，甚至是不允許出口。對(duì)于阿片類藥物、注意缺陷多動(dòng)障礙藥物，美國(guó)市場(chǎng)需求非常大，但要同時(shí)受中美兩國(guó)藥監(jiān)部門的監(jiān)管，市場(chǎng)準(zhǔn)入條件可能遠(yuǎn)高于其他品種。

　　最后，在布局ANDA產(chǎn)品時(shí)，還需考慮企業(yè)自身情況，做擅長(zhǎng)的品種，力爭(zhēng)做高端仿制藥。美國(guó)藥品市場(chǎng)更新?lián)Q代速度非?？?，一些在我國(guó)熱銷的產(chǎn)品，在美國(guó)已經(jīng)完全被新分子、新劑型取代；而有些產(chǎn)品盡管很老，但治療地位依然無(wú)法取代，改劑型產(chǎn)品依然暢銷，例如化療藥物。盡管美國(guó)的化療藥物僅占抗腫瘤藥市場(chǎng)的11%，但依然有50億美元的市場(chǎng)。對(duì)于化療藥物，臨床需求依然很大，雖然近年美國(guó)上市了大量的靶向治療產(chǎn)品或免疫療法，但仍有患者不適用。對(duì)于擅長(zhǎng)做注射劑的藥企而言，化療藥物不失為一種選擇。

積極開(kāi)展并購(gòu)

　　在《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與專利期補(bǔ)償法》實(shí)施之前，美國(guó)仿制藥也需要做完整的臨床試驗(yàn)。20世紀(jì)80年代后期，美國(guó)仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)壓力并不大，從事仿制藥開(kāi)發(fā)的大多是北美的中小型藥企。但隨著仿制藥在美國(guó)的發(fā)展，很多仿制藥企業(yè)為了贏得產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，開(kāi)始收購(gòu)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，以獲得某個(gè)或某幾個(gè)產(chǎn)品的獨(dú)家銷售權(quán)。20世紀(jì)90年代以后，Teva、Mylan等企業(yè)開(kāi)始做大，他們積極并購(gòu)與自己規(guī)模相當(dāng)或者比自己規(guī)模稍小的仿制藥企業(yè)，以增加ANDA批文數(shù)量。

　　并購(gòu)是以最快速度增加ANDA批文數(shù)量的一種有效方式。根據(jù)筆者統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)，如果拋開(kāi)首仿藥不談，一個(gè)普通的ANDA批文，年銷售額一般只有幾百萬(wàn)美元到幾千萬(wàn)美元。按此比例計(jì)算，年銷售額超過(guò)10億美元的仿制藥公司，手里至少要有100個(gè)以上的ANDA批文。100個(gè)ANDA批文對(duì)我國(guó)一家藥企而言，不走收購(gòu)之路，10年內(nèi)基本不可能實(shí)現(xiàn)。通過(guò)融資、貸款、并購(gòu)，或者與其他企業(yè)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，可以實(shí)現(xiàn)ANDA批文量的快速增加。

建立原料供應(yīng)鏈

　　在大多數(shù)人看來(lái)，美國(guó)有完整的DMF備案制度，擁有很多DMF原料藥，無(wú)需再研發(fā)新的原料藥，但事實(shí)并非如此?？v觀武田、Teva、Celegene、Gilead等非化工企業(yè)轉(zhuǎn)型的制藥巨頭的發(fā)家史，他們?cè)谄髽I(yè)做大之前，都會(huì)收購(gòu)一家或多家原料藥生產(chǎn)廠，由此可知原料藥的重要性。

　　仿制藥往往伴隨著價(jià)格戰(zhàn)，而原料藥是生產(chǎn)成本的核心，質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的原料藥可以讓企業(yè)在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中保持不敗。因此，只有擁有原料藥生產(chǎn)廠家，才能夠保證企業(yè)所需原料藥低價(jià)、高質(zhì)地持續(xù)供應(yīng)，才能通過(guò)不斷優(yōu)化原料藥生產(chǎn)工藝來(lái)降低生產(chǎn)成本、提高原料藥的質(zhì)量。反之，沒(méi)有原料藥生產(chǎn)廠的企業(yè)，不但原料藥供應(yīng)得不到保障，很多商業(yè)行為還可能受到約束。比如，一個(gè)好的項(xiàng)目可能因市售原料藥不符合產(chǎn)品需求或者買不到理想的原料藥而流產(chǎn)；也可能因原料藥經(jīng)銷商層層加價(jià)，讓制劑開(kāi)發(fā)所用的原料藥預(yù)算遠(yuǎn)超原料藥開(kāi)發(fā)成本。

仿創(chuàng)結(jié)合

　　仿制藥“出?！弊龅米畛晒Φ钠髽I(yè)當(dāng)屬Teva，然而Teva并不是單純的仿制藥企業(yè)。目前，Teva的銷售額約有45%來(lái)自創(chuàng)新藥，55%來(lái)自仿制藥。盡管Teva主打仿制藥，靠仿制藥在美國(guó)站穩(wěn)了腳跟，但早在20世紀(jì)80年代中期，Teva就已經(jīng)開(kāi)始布局創(chuàng)新藥，先后買下了格拉替雷、雷沙吉蘭等產(chǎn)品。2000年之后，又收購(gòu)了專科藥部門、吸入劑部門及多個(gè)新分子實(shí)體和單抗藥物。如今，創(chuàng)新藥已經(jīng)成為Teva利潤(rùn)的主要來(lái)源。除了Teva，最鮮明的例子還有Watson、Mylan、Endo和Valeant，這些企業(yè)基本都是靠仿制藥起家，但他們?cè)谧龃笾鬅o(wú)時(shí)無(wú)刻不在向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型，其中最成功的當(dāng)屬Watson。該公司創(chuàng)立不久后就收購(gòu)了一個(gè)載藥技術(shù)平臺(tái)，從事創(chuàng)新制劑的開(kāi)發(fā)，隨著越做越大，并不斷收購(gòu)新分子實(shí)體在研項(xiàng)目，后來(lái)甩掉了仿制藥部門成功轉(zhuǎn)型為創(chuàng)新型企業(yè)。而Mylan、Endo和Valeant各有所長(zhǎng)，其中Mylan的Epipan（腎上腺素）是仿創(chuàng)結(jié)合的典范。

　　綜觀以上企業(yè)的成功案例不難發(fā)現(xiàn)，中國(guó)藥企要想成為世界制藥巨頭，不但要“出海”，而且要轉(zhuǎn)型。在美國(guó)，仿制藥市場(chǎng)規(guī)模為700億美元，而新型載藥系統(tǒng)市場(chǎng)高達(dá)1300億美元，而且布局505b2的企業(yè)要比仿制藥企業(yè)少很多，競(jìng)爭(zhēng)壓力小。一個(gè)ANDA批文的平均開(kāi)發(fā)費(fèi)用為250萬(wàn)~300萬(wàn)美元，很多企業(yè)都能夠承受，一個(gè)505b2批文的開(kāi)發(fā)成本是數(shù)千萬(wàn)美元，部分企業(yè)也能夠承受，而505b2的最大挑戰(zhàn)在于臨床試驗(yàn)和產(chǎn)品推廣?？傊?，對(duì)于我國(guó)藥企而言，仿創(chuàng)結(jié)合，做創(chuàng)新制劑，是最省錢、最便捷的發(fā)展策略。