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　　“十一”期間的煙臺秋高氣爽，鵝黃的銀杏葉在涼爽的微風(fēng)輕輕搖曳。因為在美國進行臨床研究的注射用利培酮緩釋微球制劑臨時增加一個劑量組，一大早，微球中試車間的主管高飛就來到車間和其他放棄假日的同事們一起忙碌起來，穿戴上工作服，檢查設(shè)備狀態(tài)，確認(rèn)原料批號……高飛所在的微球中試車間，是依托綠葉制藥集團的“長效和靶向制劑國家重點實驗室”的重要組成部分。就在10多天前，這個實驗室正式通過了科技部組織的專家驗收，成為我國惟一以長效和靶向制劑為主要研究方向的企業(yè)國家重點實驗室，也成為綠葉乃至全國創(chuàng)新制劑研發(fā)的一塊新高地。

　　 目標(biāo)    滿足臨床治療需求

　　“選擇全新化合物，還是選擇創(chuàng)新制劑？”20年前的綠葉制藥，就已高瞻遠(yuǎn)矚地立于新藥研發(fā)潮頭，做出了最適合企業(yè)發(fā)展的決策。由于發(fā)現(xiàn)全新分子實體越來越難，而創(chuàng)新制劑具有研發(fā)周期短、投資少、風(fēng)險低，而有效性、安全性又有保障等優(yōu)勢，對創(chuàng)新制劑的開發(fā)目前獲得了國際大型制藥企業(yè)的青睞，新型釋藥系統(tǒng)研發(fā)成為制藥行業(yè)發(fā)展最快的領(lǐng)域之一。

　　長效緩控釋和靶向制劑這兩種新型釋藥系統(tǒng)是創(chuàng)新制劑的代表，具有廣闊的開發(fā)和應(yīng)用前景。綠葉從2000年開始介入創(chuàng)新制劑領(lǐng)域，是國內(nèi)最早進入該領(lǐng)域的企業(yè)之一?！把邪l(fā)工作都是以解決臨床未滿足的需求和重大產(chǎn)品的不足為最終目標(biāo)?！痹撝攸c實驗室負(fù)責(zé)人、綠葉制藥集團副總裁李又欣博士向記者言簡意賅地詮釋了綠葉進行創(chuàng)新制劑研發(fā)的戰(zhàn)略。

　　所謂長效緩控釋技術(shù)，即是把藥物包埋在一種具有生物相容和可降解性的輔料里，將其注射到體內(nèi)后藥物可緩慢釋放，長時間發(fā)揮治療作用，有利于提高藥物療效和降低副作用，也能大大提高患者的依從性。其中，生物降解性微球制劑技術(shù)是最重要的長效緩控釋技術(shù)之一，一次給藥即可滿足幾周到1年的用藥需求?！霸摷夹g(shù)在慢性疾病如糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥等需要長期給藥的疾病領(lǐng)域應(yīng)用看好，能夠一箭雙雕——解決用藥依從性并提高療效?！崩钣中澜忉尅?

　　以抗精神分裂癥藥為例，患者用藥依從性差，復(fù)發(fā)率高。為克服已上市微球產(chǎn)品在給藥后前3周幾乎無藥物釋放的缺陷，綠葉研制和開發(fā)了無藥物遲釋期、起效迅速、療效更穩(wěn)定的微球制劑，兩周給藥一次，可維持穩(wěn)態(tài)的血藥水平，持續(xù)發(fā)揮抑制精神分裂癥的作用，優(yōu)化了精神分裂癥的臨床治療。而用于治療帕金森病的長效微球制劑在國際上也是首創(chuàng)，兩周給藥一次，將有可能在國際上首先實現(xiàn)連續(xù)多巴胺能刺激的治療方式，有望緩解口服制劑帶來的肢體自主震顫等不良反應(yīng)，并提高治療效果，解決臨床治療帕金森病懸而未決的問題。目前，這兩個產(chǎn)品都正同步在中美開展臨床研究。

　　此外，目前綠葉在研的用于治療老年退行性疾病、糖尿病、癌癥等疾病的微球產(chǎn)品最終都落腳于滿足臨床需求。

　　“靶向制劑針對的主要是腫瘤治療。”李又欣介紹，靶向技術(shù)是指可以將藥物在體內(nèi)按需要傳輸?shù)教囟ú课坏闹苿┘夹g(shù)。其中脂質(zhì)體技術(shù)，是將帶有靶向基團的基質(zhì)做成一種類似于動物機體細(xì)胞的納米級小球，將活性藥物包裹于其中有效地被運送到靶器官內(nèi)釋放，增加藥物的溶解性和靶向作用，提高用藥量及藥效，減少毒副作用。

　　早在上個世紀(jì)90年代，作為國內(nèi)最早開展脂質(zhì)體研究的企業(yè)之一，綠葉就針對當(dāng)今最有效的抗腫瘤藥物之一紫杉醇注射液臨床應(yīng)用中存在的缺陷，采用新型脂質(zhì)體遞藥技術(shù)，成功研發(fā)了迄今為止全球惟一上市的注射用紫杉醇脂質(zhì)體（力撲素）。

　　南京綠葉思科藥業(yè)有限公司總經(jīng)理、力撲素的主要研發(fā)者程光介紹，力撲素以脂質(zhì)體為載體將難溶性紫杉醇包裹于內(nèi)，解決了紫杉醇難溶性的問題，避免了紫杉醇注射液中聚氧乙基代蓖麻油引發(fā)的諸多不良反應(yīng)和超過敏反應(yīng)，使原來因?qū)ψ仙即甲⑸湟喝軇┻^敏，以及伴有糖尿病、高血壓、潰瘍病的腫瘤患者重新獲得了治療機會，從而拓寬了紫杉醇的臨床應(yīng)用范圍，增強了機體的耐受性及順應(yīng)性，提高了藥物的穩(wěn)定性?！傲渌剡B續(xù)多年銷量在國內(nèi)同類產(chǎn)品中位居前列，成為國內(nèi)單品種銷售額排名前5的抗腫瘤藥物，也是其中惟一的新型釋藥產(chǎn)品”。

　　 突破　開發(fā)關(guān)鍵技術(shù)平臺

　　“了解臨床需要、市場需要的技術(shù)才是最有價值、最有生命力的，我們把創(chuàng)新制劑的關(guān)鍵技術(shù)列于新藥開發(fā)的重要位置?！崩钣中勒J(rèn)為，制約我國創(chuàng)新制劑發(fā)展的瓶頸之一就在于缺乏高技術(shù)平臺。

　　以微球和脂質(zhì)體為例，因為存在較高的技術(shù)壁壘，其關(guān)鍵技術(shù)掌握在歐美和日本等發(fā)達國家之手。目前全球共上市了10余個微球制劑品種，我國卻還沒有自主研發(fā)的創(chuàng)新產(chǎn)品上市；全球已上市了17個脂質(zhì)體品種，但我國僅有兩性霉素B、紫杉醇脂質(zhì)體等寥寥可數(shù)的產(chǎn)品?！拔覈⑶蚝椭|(zhì)體技術(shù)和產(chǎn)品的自主研發(fā)亟待加速?！崩钣中缽娬{(diào)。

　　瞄準(zhǔn)國內(nèi)空白、構(gòu)建長效緩釋微球制劑技術(shù)平臺一直是綠葉制劑創(chuàng)新的重中之重。10多年的默默耕耘，他們建立了一系列核心關(guān)鍵技術(shù)的長效緩釋微球開發(fā)技術(shù)平臺，建成了系統(tǒng)完善、國內(nèi)一流的長效制劑研究平臺，包括從輔料研制、制劑小試、制劑中試放大到產(chǎn)業(yè)化各個環(huán)節(jié)的完整過程，形成了系統(tǒng)的研發(fā)能力，研究水平處于國內(nèi)領(lǐng)先、國際先進，在國際上頗具競爭力。目前，綠葉在研的6個微球制劑有3個為國際首創(chuàng)，其他項目也均是對國際重大產(chǎn)品的改進。

　　特別值得一提的是，高飛所在的微球中試車間，是按國際cGMP標(biāo)準(zhǔn)自主設(shè)計和建設(shè)的全程無菌中試車間，其技術(shù)設(shè)備、制備工藝全部自行研發(fā)，微球制備規(guī)模達到5000支/批，年產(chǎn)25萬支，預(yù)計年產(chǎn)值5億元以上，可滿足中試工藝研究、臨床研究樣品制備和中等規(guī)模商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)的需求，為長效制劑的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化奠定了堅實基礎(chǔ)。驗收時，重點實驗室評審專家給出了這樣的評價：“這個車間的設(shè)備是世界上最先進的微球制劑生產(chǎn)設(shè)備之一?！?

　　當(dāng)年親自參與微球中試車間建設(shè)的高飛回憶往昔，感慨萬千：車間圖紙的反復(fù)設(shè)計、設(shè)備選型的詳細(xì)考究、與設(shè)計工程師的反復(fù)溝通討論、夜以繼日的設(shè)備調(diào)試與樣品試制……每個人都難以忘記那個冬天在冰冷的板房中奮戰(zhàn)的日子。

　　而綠葉的脂質(zhì)體技術(shù)研發(fā)平臺是目前國內(nèi)惟一的脂質(zhì)體工藝技術(shù)平臺，在脂質(zhì)體新藥處方的設(shè)計篩選、小試、中試工藝研究、產(chǎn)業(yè)化技術(shù)、臨床研究及應(yīng)用等方面取得了突破性進展，并形成較為成熟的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的腫瘤藥物脂質(zhì)體新藥研發(fā)產(chǎn)品鏈。除力撲素外，該平臺目前已經(jīng)有5個項目正在開發(fā)。

　　力撲素從產(chǎn)業(yè)化工藝、材料、設(shè)備等方面進行了自主創(chuàng)新和集成創(chuàng)新，突破了若干產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵技術(shù)瓶頸：創(chuàng)新性地建立了紫杉醇脂質(zhì)體的產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)平臺，建成了獨特的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)線，年產(chǎn)能較初期擴大了50倍；針對脂質(zhì)體關(guān)鍵輔料，成功開發(fā)了精制卵磷脂產(chǎn)業(yè)化新工藝和新標(biāo)準(zhǔn)，填補了國內(nèi)空白；創(chuàng)新性地建立紫杉醇脂質(zhì)體生產(chǎn)管理規(guī)范和質(zhì)量管理體系，制定了首個注射用紫杉醇脂質(zhì)體國家標(biāo)準(zhǔn)。

　　在瞄準(zhǔn)關(guān)鍵技術(shù)的同時，綠葉還緊緊抓住制約我國制劑創(chuàng)新的另一命門——輔料，大力自主研發(fā)高端載體材料。實驗室建成了符合GMP要求的藥用長效制劑輔料中試合成車間，確定了4種型號PLGA的規(guī)?；a(chǎn)工藝，獲得穩(wěn)定的工藝制備參數(shù)，并完成相關(guān)生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定。李又欣介紹，上述4種型號PLGA達到美國（ASTM）的標(biāo)準(zhǔn)要求，并形成了自主藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；突破了注射級脂質(zhì)體輔料的精制技術(shù)，完成4類合成磷脂的中試試驗，制備得到的中試樣品質(zhì)量達到進口產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；掌握了天然卵黃磷脂PC提取及分離方法，開發(fā)了DSPC、DMPG、DSPE-mPEG2000等系列合成磷脂膜材料及以前列腺特異性膜抗原、葉酸等配體為靶頭的新輔料。

　　綠葉技術(shù)平臺的打造是全方位的，不單單關(guān)注產(chǎn)業(yè)化，還關(guān)注到了基礎(chǔ)研究：針對長效和靶向制劑的研究熱點和難點，他們大量開展包括生物大分子藥物新型制劑的研究、生物載體對多肽藥物穩(wěn)定性影響的研究、持續(xù)多巴胺能刺激治療帕金森病釋藥機制研究、三受體抑制新機制治療抑郁癥機理研究、微滲析技術(shù)評價長效制劑體內(nèi)藥效和藥代行為研究等。

　　“綠葉每年拿出7%的銷售收入用于高水準(zhǔn)的新藥研發(fā)，目前實驗室投入近4億元，就是希望打破依賴國外的局面，實現(xiàn)先進釋藥技術(shù)上、中、下游產(chǎn)業(yè)鏈的順利銜接?！崩钣中勒f。

　　 關(guān)鍵　培養(yǎng)競爭優(yōu)勢人才

　　當(dāng)今，人才是科學(xué)發(fā)展的第一資源。實力的競爭歸根到底是人才的競爭，誰擁有人才誰就具有競爭力。綠葉“引進人、用好人、發(fā)展人，以人才發(fā)展引領(lǐng)和支撐創(chuàng)新制劑發(fā)展”的理念在國家重點實驗室得以最大彰顯。 

　　“我國制劑研發(fā)重基礎(chǔ)，對技術(shù)重視不夠，而對企業(yè)來說，制劑創(chuàng)新最后還是要落在產(chǎn)業(yè)化上。”李又欣表示。為此，重點實驗室憑借完善先進的技術(shù)平臺、優(yōu)越的科技創(chuàng)新環(huán)境深耕著產(chǎn)業(yè)化人才培養(yǎng)的沃土。

　　從一名普通生產(chǎn)技術(shù)員成長為微球中試車間主管，高飛就是綠葉自身培養(yǎng)的產(chǎn)業(yè)化人才中典型而又普通的一員。2005年7月從中國藥科大學(xué)藥物制劑專業(yè)畢業(yè)后，高飛進入綠葉制藥，先在注射劑車間擔(dān)任生產(chǎn)技術(shù)員，后來調(diào)入研發(fā)中心制劑中試研究部擔(dān)任研究員?！按蟛糠种苿W(xué)（包括微球和脂質(zhì)體等）相關(guān)的理論知識，學(xué)校的專業(yè)課都有詳細(xì)講解，但真正涉及生產(chǎn)放大的知識卻很少”。剛畢業(yè)時的高飛對于微球制劑的中試放大生產(chǎn)，可以用“懵懂”一詞形容，什么都要從頭學(xué)起。而后來，實際項目的歷練、領(lǐng)導(dǎo)的指導(dǎo)、公司提供的外出培訓(xùn)、內(nèi)部培訓(xùn)等方式大大提升了他的專業(yè)知識和技能。

　　幾年來，這個當(dāng)初稚嫩的小伙子在這片沃土中快速成長：相繼參與和負(fù)責(zé)了多個微球制劑項目相關(guān)的中試放大工藝設(shè)計和工藝研究、樣品制備，及相關(guān)申報材料撰寫等，并作為主要負(fù)責(zé)人完成了兩個微球制劑中試車間技術(shù)轉(zhuǎn)移，目前微球中試車間已成功轉(zhuǎn)移3個項目的工藝優(yōu)化。

　　此外，重點實驗室還與沈陽藥科大學(xué)、上海中醫(yī)藥大學(xué)、中國海洋大學(xué)、吉林大學(xué)、煙臺大學(xué)等合作培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化人才。其中，2002年綠葉與煙臺大學(xué)聯(lián)合創(chuàng)辦藥學(xué)院，共同承擔(dān)本科、研究生教育，特別是近年來以重點實驗室研究為基礎(chǔ)，以煙臺大學(xué)為依托開展了“重大新藥型釋藥系統(tǒng)”國家特殊需求博士人才培養(yǎng)項目。同時，實驗室開放研究課題，由綠葉拿出部分費用供實驗室作為課題經(jīng)費，公開招標(biāo)，以吸引國內(nèi)人才加盟。

　　“除了培養(yǎng)自身人才、招賢國內(nèi)人才外，吸納外部人才也是不可或缺的，尤其是掌握核心技術(shù)的人才?！崩钣中廊缡钦f。

　　李劍光正是李又欣口中重點實驗室夢寐以求的這類人才。1989年畢業(yè)于北京大學(xué)的李劍光獲得了細(xì)胞生物學(xué)學(xué)士，1994年獲得美國普杜大學(xué)生物學(xué)博士學(xué)位后，在美國匹茲堡大學(xué)從事制劑博士后研究，1997年受聘在美國俄亥俄州立大學(xué)藥學(xué)院任教，2009年評為終身正教授，成為華人中最年輕的正教授之一。作為國家第5批“千人計劃”入選者，2011年他接住綠葉拋出的橄欖枝，擔(dān)任重點實驗室高級技術(shù)顧問，負(fù)責(zé)靶向釋藥系統(tǒng)技術(shù)研發(fā)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前沿技術(shù)及產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)研究的支持工作。目前，由他負(fù)責(zé)指導(dǎo)的項目如隱形脂質(zhì)體、葉酸及PSMA-主動靶向脂質(zhì)體、復(fù)方脂質(zhì)體、靶向膠束等研究項目均已取得突破性進展。

　　幾年來，實驗室采用“引進和培養(yǎng)相結(jié)合，更加注重培養(yǎng)”的方針，規(guī)模不斷擴大，形成了一支技術(shù)力量雄厚、知識結(jié)構(gòu)合理、富有創(chuàng)新精神、嚴(yán)謹(jǐn)踏實的專業(yè)人才隊伍。實驗室固定人員由當(dāng)初的90人增加到120人，以中青年為主，具有高級職稱的53人。博士38人，占實驗室總?cè)藬?shù)的32%。“千人計劃”2人，“國務(wù)院特貼專家”3人，“泰山學(xué)者”6人，中國藥學(xué)會藥劑專業(yè)委員會、國際合作工作委員會、知識產(chǎn)權(quán)專業(yè)委員會委員各1人；中國藥理學(xué)會理事、中國毒理學(xué)會理事各1人，省優(yōu)秀中青年專家3人，省市拔尖人才1人，學(xué)科帶頭人6人，訪問學(xué)者、博士后7人。

　　正是得益于這些“鳳凰”，重點實驗室這棵梧桐樹茁壯成長：申請并承擔(dān)了國家及省部級科研課題12項。其中，“973”計劃子課題2項，國際科技支撐計劃子課題1項，國家企業(yè)技術(shù)中心創(chuàng)新能力專項1項，國家及省級重大專項課題8項。研發(fā)成果獲中國藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)一等獎1項，山東省科技進步一等獎1項；獲得授權(quán)及申請的發(fā)明專利20多項；發(fā)表主要學(xué)術(shù)論文20篇。

　　夕陽西下，審核完生產(chǎn)記錄，高飛和同事們結(jié)束了一天忙碌的工作。邁出車間的大門，高飛舒展了一下勞累的雙臂，而他的心也在秋日余暉的溫暖中再次升起一股渴望：一個個治療帕金森病、阿爾茨海默病等疾病的創(chuàng)新微球制劑能陸續(xù)從這里走向臨床，服務(wù)百姓。     （本報記者白毅）

鏈接：設(shè)在醫(yī)藥企業(yè)的國家重點實驗室

　　釋藥技術(shù)與藥代動力學(xué)國家重點實驗室：天津藥物研究院

　　抗體藥物研制國家重點實驗室：華藥集團新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司

　　新型藥物制劑與輔料國家重點實驗室：石藥集團有限公司

　　藥物制劑新技術(shù)國家重點實驗室：揚子江藥業(yè)集團有限公司

　　創(chuàng)新藥物與制藥工藝國家重點實驗室：上海醫(yī)藥工業(yè)研究院

　　藥物先導(dǎo)化合物研究國家重點實驗室：上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司

　　抗體藥物國家重點實驗室：上海張江生物技術(shù)有限公司

　　長效和靶向制劑國家重點實驗室：山東綠葉制藥集團有限公司

　　中藥制藥過程新技術(shù)國家重點實驗室：江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司

　　中藥制藥共性技術(shù)國家重點實驗室：魯南制藥集團股份有限公司

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