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　　12月3日，安進(jìn)公司的癌癥免疫治療藥物Blinatumomab獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)，用于治療費(fèi)城染色體陰性（Ph-）復(fù)發(fā)性/難治性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），從而成為美國(guó)第一個(gè)上市的雙特異性抗體（BsAB）。在此之前的5月份，Blinatumomab就獲得FDA的優(yōu)先審批資格。同時(shí)安進(jìn)公司也已經(jīng)向歐洲藥品管理局（EMA）申請(qǐng)?jiān)撍幧鲜杏糜谥委烶h-ALL。

　　Blinatumomab于2000年由Micromet公司研制，2012年被安進(jìn)公司以11.6億美元收購(gòu)。該藥是一種雙特異性T細(xì)胞連接蛋白（BiTE），這種蛋白可以連接T細(xì)胞和癌細(xì)胞，令T細(xì)胞可以選擇性地接近癌細(xì)胞而達(dá)到特異性殺傷的治療效果。然而，Blinatumomab不僅是簡(jiǎn)單地把T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相結(jié)合，還通過(guò)與T細(xì)胞表面CD3受體相結(jié)合形成復(fù)合物，進(jìn)一步激活T細(xì)胞信號(hào)通路，使T細(xì)胞表達(dá)CD69、CD25，上調(diào)細(xì)胞黏附分子（CD2）、短暫釋放炎癥因子，令T細(xì)胞活化，并促使T細(xì)胞增殖。

　　雙特異性抗體是含有兩種特異性抗原結(jié)合位點(diǎn)的人工抗體，能在靶細(xì)胞和功能分子(細(xì)胞)之間架起橋梁，激發(fā)具有導(dǎo)向性的免疫反應(yīng)，是基因工程抗體的一種，現(xiàn)已成為抗體工程領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在腫瘤的免疫治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。目前這種抗體的制備主要有3種方法：化學(xué)偶聯(lián)法、雜交-雜交瘤法、基因工程抗體制備法（最常用也最先進(jìn)）。

　　其實(shí)，早在30年前，Medarex公司就研制了世界第一個(gè)雙特異性抗體，并于2001年進(jìn)入Ⅲ期臨床。不幸的是，由于生產(chǎn)問(wèn)題以及臨床試驗(yàn)的失敗，導(dǎo)致這種治療方法歸于沉寂。盡管后來(lái)Trion制藥用大鼠-小鼠雜交的方法成功地研制出雙特異性抗體Catumaxomab，并于2009年以治療惡性腹水的適應(yīng)證進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，但是仍然沒(méi)有幾家公司能研制這種難以控制以及相對(duì)低效的以四元雜交瘤為基礎(chǔ)的雙特異性抗體制劑。

　　若干年過(guò)去了，研究者在各種研究中學(xué)到了很多，現(xiàn)在的雙特異性抗體已經(jīng)更穩(wěn)定，更易生產(chǎn)，免疫原性更低，在體內(nèi)維持的時(shí)間也更長(zhǎng)。尤其是Blinatumomab成功地快速（僅2個(gè)月審評(píng)時(shí)間）上市，為雙特異性抗體再次正名。

　　現(xiàn)在，美國(guó)已有10余種雙特異性抗體進(jìn)入臨床階段。

　　MEHD7945A：該藥由基因泰克公司研制，是一種人源IgG1單克隆抗體，能夠同時(shí)作用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體3（HER3）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）。該藥目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，主要評(píng)價(jià)其對(duì)于頭頸部轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的有效安全性。

　　ABT-122和ABT-981：這兩種單抗均由艾伯維公司研發(fā)，均是新型的雙變量域免疫球蛋白（DVD-Ig）。其中，ABT-122能同時(shí)阻斷腫瘤壞死因子（TNF）和白細(xì)胞介素（IL）-17，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，目前已進(jìn)行到Ⅱ期臨床階段；而ABT-981則同時(shí)作用IL-1α和IL-1β，用于治療骨關(guān)節(jié)炎，目前也已進(jìn)行到Ⅱ期臨床階段。

　　SAR156597：該藥由賽諾菲公司研制，能同時(shí)作用于IL-4和IL-13，目標(biāo)適應(yīng)證為特發(fā)性肺纖維化，目前處于Ⅱ期臨床階段。此外，該藥已被FDA授予孤兒藥地位。

　　MM-111：該藥由Merrimack制藥研制。臨床前研究表明，MM-111對(duì)HER2和HER3有很高的特異性和親和力。其中，HER2臂是最初的腫瘤細(xì)胞靶點(diǎn)，而HER3臂阻斷生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)，起到治療作用。目前其擬適應(yīng)證是治療胃癌，已進(jìn)行到Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。此外，該藥也被期待與其他靶向HER2的藥物聯(lián)合使用，如曲妥珠單抗和拉帕替尼，主要是由于MM-111能阻斷HER3介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞耐藥性。

　　IMCgp100：該藥由Immunocore公司研制，由一種高親和性、可溶性的T細(xì)胞受體融合至抗CD3單鏈抗體片段組成，這種T細(xì)胞受體能與HLA-A2限制性黑色素瘤-相關(guān)抗原gp100肽特異性結(jié)合。這種靶向作用和其他已經(jīng)報(bào)道的許多免疫治療藥物有著明顯的差異：不是靶向作用于細(xì)胞表面蛋白，而是作用于肽HLA復(fù)合物，因而形成了細(xì)胞內(nèi)蛋白靶點(diǎn)。

　　RO5520985：該藥由羅氏公司研制，由兩種不同的輕鏈和兩種不同的重鏈組成，一端與血管生成素2（ANG2）連接，另一端基于貝伐珠單抗設(shè)計(jì)，與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）結(jié)合。目前該藥處于Ⅱ期臨床階段，用于治療結(jié)腸癌。

　　XmAb5871：該藥最初由Xencor公司研制，2011年1月Xencor將這一候選藥物授權(quán)給安進(jìn)公司。該抗體靶向于抗原CD19和CD32B，用于自身免疫性疾病的治療。臨床前研究表明，XmAb5871能夠抑制人源化紅斑狼瘡小鼠模型中的自身免疫反應(yīng)，這表明XmAb5871有望對(duì)多種自身免疫性疾病有效，包括紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。目前其用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療處于Ⅱ/Ⅰ期臨床階段。

　　COVA322：該藥由Covagen公司研制，是一種抗TNF和IL-17A的雙特異性抗體。COVA322的特殊之處在于其抗TNF和IL-17A的效價(jià)達(dá)到皮摩爾級(jí)。該藥主要用于治療自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和強(qiáng)直性脊柱炎，目前處于Ⅰb/Ⅱa期臨床試驗(yàn)階段。

　　ALX-0761：該藥由Ablynx公司研制，目前由Ablynx和默克雪蘭諾共同開(kāi)發(fā)。ALX-0761是一種能夠同時(shí)瓦解IL-17A和IL-17F的雙特異性抗體，主要用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎，目前處于Ⅰ期臨床階段。

　　AFM13和AFM11：這兩個(gè)品種均由Affimed公司研制。AFM13靶向CD30和CD16A，CD30在里-斯二氏細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)，而里-斯二氏細(xì)胞是霍奇金淋巴瘤的標(biāo)志性物質(zhì)。該藥治療霍奇金淋巴瘤的研究已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。

　　AFM11靶向CD19和CD3，CD19在多種惡性B細(xì)胞上表達(dá)，因此其用于治療非霍奇金淋巴瘤和急性淋巴細(xì)胞性白血病，目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。

　　MEDI-565：該藥又名MT111，由MedImmune公司研制，是一種癌胚抗原（CEA）/CD3雙特異性抗體。CEA蛋白主要分布在一系列胃腸道癌細(xì)胞的表面，包括大腸癌、胰腺癌、食管及胃癌。該藥目前處于Ⅰ期臨床階段，適應(yīng)證為胃腸道腺瘤。

　　Ertumaxomab：該藥由Trion公司研制，是一種具有三種功能的抗體，作用靶點(diǎn)主要有HER2、CD3以及Fc受體，因此Ertumaxomab不僅靶向腫瘤細(xì)胞的HER2，而且能夠觸發(fā)T細(xì)胞或T細(xì)胞輔助細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞）介導(dǎo)的免疫效應(yīng)。目前該藥處于Ⅰ期臨床階段，主要適應(yīng)證為實(shí)體腫瘤。

　　MGD006和MGD007：這兩種藥物均是MacroGenics公司原研的雙特異性抗體，目前由MacroGenics和法國(guó)制藥公司施維雅共同開(kāi)發(fā)。MGD006是一種人源性雙親和重新定位（DART）分子，能夠同時(shí)與白血病細(xì)胞表達(dá)的CD123抗原和T細(xì)胞表達(dá)的CD3抗原結(jié)合。該藥治療急性髓性白血?。ˋML）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段今年6月開(kāi)始，作為DART候選藥物的首個(gè)臨床研究，具有標(biāo)志性意義。

　　MGD007用于治療結(jié)腸癌，今年7月已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。該藥也是一種人源性DART分子，能夠同時(shí)識(shí)別結(jié)腸癌細(xì)胞表面的GPA33抗原和T細(xì)胞表面表達(dá)的CD3抗原。

　　LY3164530：該藥由禮來(lái)公司研制，靶點(diǎn)是MET和EGFR，用于治療晚期腫瘤，目前處于Ⅰ期臨床階段?！　。ū疚挠上踢_(dá)數(shù)據(jù)提供）

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