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　　 ——專家解讀分析新修訂歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第15附錄內(nèi)容及影響
　　
　　 編者按　3月30日，歐盟在其官方網(wǎng)站發(fā)布了新修訂的歐盟藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（EU-GMP）第15附錄-確認與驗證的最終稿（簡稱新修訂附錄15），其將于2015年10月1日生效。新修訂附錄15在去年2月發(fā)布的附錄15確認與驗證草案（簡稱草案）的基礎(chǔ)上有了較大改變，可作為原料藥生產(chǎn)中所涉及的確認與驗證的參考指南。專家認為，這一舉動也將影響我國新修訂藥品GMP附錄確認與驗證的最終定稿工作，并可以預(yù)見中國制藥企業(yè)新一輪整改風暴的來臨。我們邀請中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會、國際制藥工程協(xié)會中國分會的專家對新修訂附錄15的主要變化及其帶來的影響和挑戰(zhàn)進行分析探討，以期為我國相關(guān)企業(yè)及有關(guān)部門提供參考?！?

　　新修訂附錄15綜合參考了歐洲藥事法第四卷的第一部分和第二部分，以及附錄11計算機化系統(tǒng)、ICH Q8制藥開發(fā)、ICH Q9質(zhì)量風險管理、ICH Q10制藥質(zhì)量體系、ICH Q11原料藥開發(fā)與生產(chǎn)，以及EMA制劑工藝驗證指南。新修訂附錄15總則也提到也可作為原料藥生產(chǎn)中所涉及的確認與驗證的參考指南。從這個表述可以看出，歐盟各GMP之間的聯(lián)系越來越緊密，各指南之間實現(xiàn)了“無縫銜接”。

　　新修訂附錄15的核心是藥品與工藝的生命周期。其中提到設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)、公用工程、產(chǎn)品及工藝的確認與驗證均應(yīng)考慮生命周期理論的應(yīng)用。另外，最近制藥行業(yè)內(nèi)的熱點話題“數(shù)據(jù)完整性”也出現(xiàn)在其中。

　　 主要變化

　　原則  本章描述了新修訂附錄15的適用范圍——藥品制造的設(shè)施、設(shè)備、公用工程與工藝的確認與驗證；同時說明了“通過在藥品與工藝整個生命周期的確認與驗證來控制其特定操作的關(guān)鍵方面”的要求；對影響驗證狀態(tài)的變更應(yīng)進行評估；說明了可以參考的指南文件。

　　總則  本章指出確認與驗證的范圍和程度應(yīng)基于質(zhì)量風險管理的活動。值得注意的是，本章特別提到“回顧性驗證不再被認為是可接受的方法”，更傾向于連續(xù)確認和日常監(jiān)控用于支持驗證狀態(tài)的維護，同時認可使用外部資源支持企業(yè)內(nèi)部的確認和驗證活動。

　　確認與驗證組織策劃  本章強調(diào)所有確認和驗證活動都應(yīng)進行策劃，并考慮其生命周期。對驗證主計劃內(nèi)容進行了修改，將草案中提到的“方案和報告格式模板”、“計劃和時間表”、“驗證所需資源的評估”以及“物料供應(yīng)商資質(zhì)評估”等內(nèi)容放在其他文件中體現(xiàn)，從而突出驗證主計劃作為綱領(lǐng)性文件的作用。

　　另外，該章節(jié)也有一些較細微的變化，如在草案中“驗證”常常單獨出現(xiàn)，而在新修訂附錄15中在“驗證”前增加了多處“確認”，由此也可以看出歐盟還是非常注意“確認”和“驗證”的區(qū)別的。

　　另一個顯著變化是強調(diào)數(shù)據(jù)完整性在確認和驗證工作中的應(yīng)用及如何保證獲得的數(shù)據(jù)的完整性。

　　文件（包括驗證主計劃）  本章中提到“文件質(zhì)量管理規(guī)范在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)為知識管理提供重要支持”，這是結(jié)合了ICH Q10的一個重要的助推器——知識管理。縱觀產(chǎn)品生命周期中的知識管理，其重在生命周期的關(guān)鍵點，包括制藥開發(fā)研究、技術(shù)轉(zhuǎn)移活動、工藝驗證研究、變更管理、生產(chǎn)經(jīng)驗、持續(xù)改進等。

　　該章和草案相比，還增加了兩項內(nèi)容：一是提到“當適用時，確認文件可以合并”，比如安裝確認和運行確認。這表現(xiàn)出歐盟對文件的態(tài)度并不要求過分拘泥于形式。二是提到如果藥企使用了供應(yīng)商提供的方案，企業(yè)應(yīng)評估適用性和符合性，必要時可增加額外文件和補充方案。

　　設(shè)備、設(shè)施、公用工程與系統(tǒng)確認階段  本章內(nèi)容提到“確認活動應(yīng)考慮所有階段，從最初編寫用戶需求說明或初始工藝開發(fā)，到最終設(shè)備、設(shè)施與系統(tǒng)的停用”，完全結(jié)合了生命周期的理念。

　　根據(jù)國際制藥工程協(xié)會（ISPE）制定的良好實踐指南-基于風險分析的調(diào)試和確認（2011年版）的有關(guān)要求，藥企的設(shè)施、設(shè)備、系統(tǒng)的確認和驗證工作均應(yīng)圍繞“產(chǎn)品質(zhì)量”這一永恒宗旨。

　　相對草案來說，本章的變化一是對工廠驗收測試（FAT）的要求有所降低，由“必須”改為“如果適用，可以進行FAT”，這需要藥企自行評估確定。二是對性能確認（PQ）在一定情況下與運行確認以及工藝驗證合并實施的做法更加肯定。

　　再確認  這一章由草案中的第10章前移到第4章，雖然書面內(nèi)容有所減少，但總要求卻在提高。如草案中提到“需對人工過程的持續(xù)有效性進行考慮”，正式文件中并沒有提到人工過程，而是要求應(yīng)對所有過程（人工過程和自動過程）的累積效應(yīng)進行評估，從而考慮整體過程的持續(xù)有效性。

　　工藝驗證  這一章節(jié)變化較大，結(jié)合了EMA制劑工藝驗證指南的要求，強調(diào)在工藝設(shè)計階段需參考ICH Q8，在工藝性能確認階段需參考EMA制劑工藝驗證指南，在持續(xù)工藝確證階段需參考EU GMP附錄15確認與驗證。

　　這里保留了“工藝驗證三個批次”要求，這個表述與FDA于2011年發(fā)布的工藝驗證指南中“工藝驗證運行批次”的要求不一致，但在新修訂附錄15中要求“在日常生產(chǎn)條件下至少連續(xù)生產(chǎn)三批形成一個驗證程序是可以被接受的”。

　　這里還提到了更多的工藝驗證選擇方法。相對于草案，這里提到了混合驗證法，即“傳統(tǒng)方法”和“持續(xù)工藝確證”混合使用的方法。另外還提到了“分組法”或“括號法”在工藝驗證中的應(yīng)用，主要針對同品種，不同批量、產(chǎn)品劑量、包裝規(guī)格和形式等情況。

　　此外，還有“回顧性驗證不再被認為是可接受的方法”的表述。這是基于現(xiàn)在工藝驗證的概念已經(jīng)深深植入制藥行業(yè)，回顧性驗證也就沒有必要存在了。

　　另外本章還提到，對臨床試驗藥品（IMP）的工藝驗證，可以參考附錄13臨床試驗用藥品進行。

　　包裝驗證  本章新增了對外包裝設(shè)備進行確認的要求。

　　公用工程確認  在草案中該章節(jié)為“公用工程驗證”， 這里改為“公用工程確認”。

　　分析方法驗證  草案中提到“微生物檢測方法應(yīng)經(jīng)過驗證，以確保測試產(chǎn)品不會影響結(jié)果”，現(xiàn)將“結(jié)果”改為“微生物回收率”，說法更明確、更嚴謹。

　　清潔驗證  本章的變化較大，主要體現(xiàn)在以下幾點：

　　1.歐盟在2014年11月份發(fā)布的《在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品使用風險辨識建立健康暴露限度指南》已成為歐盟GMP第三部分的第六個文件，該指南介紹了基于毒性計算藥品殘留的方法，新修訂附錄15因此引用了該指南。

　　2.提出了基于毒性的評估并不適用于所有情況，如某些蛋白類產(chǎn)品在暴露于極端pH或高溫條件下會發(fā)生降解和變性，或者失去其藥理活性，因此這種情況不應(yīng)使用毒理評估的方法。

　　3.本章提出，如果不能測試特定的產(chǎn)品殘留，可以使用TOC（總有機碳）和電導(dǎo)率的方法考慮殘留限度。該方法在草案中沒有提到。

　　4.增加了在清潔驗證方法開發(fā)階段對微生物和內(nèi)毒素帶來的風險進行考慮。

　　5.提出在制定清潔程序時應(yīng)對清潔暴露時間進行考慮，包括干凈設(shè)備保留時間（設(shè)備清潔完畢到再次使用的間隔時間）和臟設(shè)備保留時間（設(shè)備使用結(jié)束到開始清潔的間隔時間）。

　　6.關(guān)于最差條件的選擇，這里提出了應(yīng)該考慮溶解性、清潔能力、毒性和效能。

　　7.關(guān)于回收率，重點強調(diào)了應(yīng)該考慮和產(chǎn)品接觸的各類設(shè)備表面，這給取樣方法驗證提出了更嚴格的要求。

　　8.提出如果無法保證設(shè)備的清潔效果，應(yīng)考慮使用專一設(shè)備，可參見歐洲藥事法第四卷第一部分的第一章和第三章的內(nèi)容。

　　9.刪除了草案中關(guān)于清潔驗證沖淋水取樣的描述。

　　從上述變化可以看出，新修訂附錄15對清潔驗證部分的修改非常明顯而具體，這和近期歐盟關(guān)注的“控制污染和交叉污染”相吻合。

　　術(shù)語  相比草案，這里新增了兩條術(shù)語：清潔確證和用戶需求說明（URS）。相對清潔驗證來說，清潔確證并不是為了證明清潔程序有效的書面證據(jù)，而是為了證明某次清潔是否符合要求而進行的一系列活動。在生產(chǎn)臨床試驗樣品時，清潔確證可以取代清潔驗證。

　　 影響深遠

　　眾所周知，我國新修訂藥品GMP附錄“確認和驗證”分別于2013年3月和2014年6月發(fā)布了征求意見稿（主要參考了歐盟GMP附錄15確認與驗證的內(nèi)容），目前尚未定稿。相信隨著新修訂附錄15確認與驗證的發(fā)布，我國相關(guān)部門也會展開積極討論，并推動我國GMP附錄確認與驗證的最終定稿。定稿一旦發(fā)布，可以預(yù)見，中國制藥企業(yè)新一輪整改風暴將來臨。新修訂GMP附錄15無疑是藥企在風暴中正確把握方向的新航標，將為企業(yè)確認和驗證工作提供有效的指導(dǎo)。

　　目前，F(xiàn)DA、EU、WHO以及東南亞聯(lián)盟已經(jīng)發(fā)布或正在修訂的有關(guān)確認與驗證指南已經(jīng)加入了包括產(chǎn)品生命周期、質(zhì)量風險管理、質(zhì)量體系管理、知識管理以及質(zhì)量源于設(shè)計的新理念，確認與驗證也正在與如今的技術(shù)水平緊密結(jié)合。

　　歐盟發(fā)布新修訂GMP附錄15的影響不僅限于歐盟或歐洲經(jīng)濟區(qū)內(nèi)，也將給全世界的制藥行業(yè)帶來重大影響。按照慣例，國際藥品檢查協(xié)定/藥品檢查合作計劃組織（PIC/S）會將歐盟GMP指南轉(zhuǎn)化成相應(yīng)PIC/S的GMP指南，而且新修訂GMP附錄15將在今年或明年的PIC/S GMP指南修訂中被引入，并在PIC/S范圍內(nèi)實施。

　　我國企業(yè)特別是已經(jīng)或有意向進行高端認證的企業(yè)應(yīng)當特別關(guān)注新修訂GMP附錄15?？梢灶A(yù)見，在這個指南生效后，向歐盟或PIC/S區(qū)域新的申報與現(xiàn)場檢查中都會涉及這個指南，用新指南的思路進行驗證與確認也將成為這些企業(yè)不可回避的現(xiàn)實。

　　近幾年來，制藥法規(guī)和質(zhì)量管理理念在不斷發(fā)展，特別是ICH Q8，ICH Q9，ICH Q10使得質(zhì)量風險管理(QRM)、質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)及產(chǎn)品生命周期中的制藥質(zhì)量體系（PQS）等理念逐漸深入人心。為了使這些理念在GMP活動中能夠更好貫徹，歐盟和FDA圍繞著這些理念發(fā)布或更新了一系列法規(guī)和指南。法規(guī)和指南的更新必然會要求制藥行業(yè)按照新的標準更嚴格地執(zhí)行藥品生產(chǎn)過程，提高自身的制藥質(zhì)量體系。

　　我國制藥企業(yè)水平總體上與歐美制藥企業(yè)還有較大的差距，因此如何轉(zhuǎn)化歐美制藥法規(guī)，逐步提高我國制藥水平就成為我國藥企當前的重中之重。從藥企層面來說，如何面對新法規(guī)對自身制藥質(zhì)量體系的沖擊，以及如何切實將質(zhì)量風險管理、質(zhì)量源于設(shè)計及產(chǎn)品生命周期中的制藥質(zhì)量體系融入自身，是其面臨的重大挑戰(zhàn)。（馬義嶺  賈曉艷  徐禾豐）

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