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　　 記者日前從上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院獲悉，由該院陳賽娟研究員牽頭完成的“髓系白血病發(fā)病機(jī)制和新型靶向治療研究”，榮獲上海市自然科學(xué)獎(jiǎng)特等獎(jiǎng)。這是2012年上海市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)設(shè)立特等獎(jiǎng)以來(lái)，自然科學(xué)獎(jiǎng)中的首個(gè)特等獎(jiǎng)。

　　該項(xiàng)目以整合系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)為指導(dǎo)，率先提出并實(shí)施了白血病基因組解剖學(xué)計(jì)劃。通過(guò)核型分析、基因定位克隆、系統(tǒng)篩查造血相關(guān)候選基因、外顯子組測(cè)序等技術(shù)，闡明白血病發(fā)病機(jī)制，尋找藥物靶標(biāo)，開(kāi)發(fā)新型靶向療法。

　　發(fā)現(xiàn)多個(gè)新型分子標(biāo)志物和藥物靶標(biāo)

　　白血病是一組血液系統(tǒng)惡性疾病，死亡率在我國(guó)惡性腫瘤中占第8位。目前，白血病治療以傳統(tǒng)化療為主，副作用大，療效亟待提高。因此，開(kāi)發(fā)基于發(fā)病機(jī)制的新型靶向療法對(duì)于改善白血病預(yù)后具有重要意義。

　　項(xiàng)目組在國(guó)際上率先發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳相關(guān)基因DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A（DNMT3A）在急性單核細(xì)胞白血病中高頻率突變，并提示不良預(yù)后，最早提出表觀遺傳學(xué)改變是AML發(fā)病的第3類(lèi)突變基因，為急性單核細(xì)胞白血病的分子診斷、預(yù)后判斷提供了新的分子標(biāo)志物及潛在的藥物靶標(biāo)。

　　首次揭示在AML-M2b中C-KIT基因突變與AML1-ETO融合基因在白血病細(xì)胞增殖、克隆形成等方面可具協(xié)同作用，并誘發(fā)小鼠協(xié)同發(fā)生AML，豐富了白血病多步驟發(fā)病原理的內(nèi)涵。

　　率先識(shí)別并克隆了一組新的染色體易位及其所致的NUP98、MLL和RARα相關(guān)融合基因如NUP98-HOXC11、NUP98-PMX1、NUP98-IQCG、MLL-EEN和PLZF-RARα，揭示了其生物學(xué)特性，為AML疾病的異質(zhì)性和分子分型提供了分子基礎(chǔ)。

　　揭示了導(dǎo)致CML轉(zhuǎn)變成急性白血病的新的遺傳學(xué)機(jī)制:發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子GATA2和RUNX1基因突變與CML急變密切相關(guān)，分別建立了這兩種突變和BCR-ABL協(xié)同作用的小鼠模型，揭示GATA2和RUNX1基因突變可導(dǎo)致CML轉(zhuǎn)變成急性白血病。這是目前發(fā)現(xiàn)的最為重要的導(dǎo)致CML惡性轉(zhuǎn)化的遺傳學(xué)機(jī)制之一。

　　通過(guò)對(duì)我國(guó)AML大樣本的篩查和驗(yàn)證，證明了AML發(fā)病的復(fù)雜性和異質(zhì)性，建立了AML診斷與預(yù)后的新型分子分型體系，為AML的臨床診治和預(yù)后判斷提供了有價(jià)值的可靠依據(jù)。

　　拓展中西醫(yī)結(jié)合治療思路

　　多年來(lái)，項(xiàng)目組創(chuàng)建了全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（砷劑）協(xié)同靶向治療APL的“上海方案”，使APL實(shí)現(xiàn)了從高死亡率向高治愈率的轉(zhuǎn)變，并提出了基于白血病發(fā)病機(jī)理的協(xié)同靶向治療的理論。

　　項(xiàng)目組揭示了砷劑直接與APL癌蛋白中PML的RBCC結(jié)構(gòu)域結(jié)合，使PML蛋白發(fā)生構(gòu)型變化，誘發(fā)PML及其致癌蛋白進(jìn)一步降解，奠定了砷劑與ATRA協(xié)同靶向治療APL的分子基礎(chǔ)，為腫瘤治療的新策略提供了理論和實(shí)踐依據(jù)。

　　首次從分子水平闡明了中藥復(fù)方黃黛片協(xié)同治療APL的“君、臣、佐、使”的配伍原則，為加快我國(guó)中醫(yī)藥研究的國(guó)際化、現(xiàn)代化和中西醫(yī)結(jié)合的進(jìn)程。

　　揭示了維甲酸誘導(dǎo)基因I（RIG-I）調(diào)節(jié)AML細(xì)胞增殖和分化的新的分子機(jī)制，豐富了ATRA誘導(dǎo)分化治療APL的理論。

　　項(xiàng)目組還針對(duì)AML-M2b致病蛋白進(jìn)行藥物篩選，發(fā)現(xiàn)中藥提取物冬凌草甲素能選擇性剪切AML1-ETO，干擾下游靶基因的異常調(diào)控，特異地靶向白血病啟動(dòng)細(xì)胞，揭示了冬凌草甲素靶向治療AML-M2b的分子機(jī)制。與相關(guān)企業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)抗白血病新藥冬凌草甲素制劑，獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)批件。

　　揭示了砷劑聯(lián)合伊馬替尼治療CML的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)砷劑可使CML致病癌蛋白BCR-ABL發(fā)生泛素化修飾及降解，聯(lián)合應(yīng)用砷劑與伊馬替尼可產(chǎn)生協(xié)同作用，為協(xié)同靶向治療CML提供了藥理基礎(chǔ)。項(xiàng)目組開(kāi)展的復(fù)方黃黛片聯(lián)合伊馬替尼治療CML的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已獲CFDA批準(zhǔn)。

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