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　　EMA批準(zhǔn)的生物類似藥

　　注：EMA成立于1995年，*標(biāo)的批準(zhǔn)時(shí)間為該藥物在歐洲某國(guó)家批準(zhǔn)上市時(shí)間，而非EMA批準(zhǔn)上市時(shí)間。

　　在生物類似藥的監(jiān)管方面，歐盟藥品管理局（EMA）早在2001年的“歐盟指令2001/83/EC”中就提出了生物類似藥的申報(bào)要求，2005年正式出臺(tái)了《生物類似藥指導(dǎo)原則》，2006年批準(zhǔn)了EMA第一個(gè)真正意義的生物類似藥——生長(zhǎng)激素生物類似藥Omnitrope。截至目前，共有7類21個(gè)品種的生物類似藥獲得了EMA的批準(zhǔn)。

　 　 產(chǎn) 品

　　重組人生長(zhǎng)激素  重組人生長(zhǎng)激素（Somatropin)最早由瑞典的Kabi Vitrum公司和Genentech公司共同研發(fā)，于1987年獲瑞典藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，后續(xù)有多個(gè)公司開發(fā)該產(chǎn)品并獲得批準(zhǔn)。生長(zhǎng)激素的生理作用是對(duì)人體各種組織尤其是蛋白質(zhì)合成有促進(jìn)作用，能刺激骨關(guān)節(jié)軟骨和骨骺軟骨生長(zhǎng)，從而起到增高作用。該藥物的適應(yīng)證為生長(zhǎng)激素缺乏，用于治療因缺乏生長(zhǎng)激素導(dǎo)致的身材矮小癥狀。

　　2006年，EMA共批準(zhǔn)了2個(gè)重組人生長(zhǎng)激素的生物類似藥，具有重要的里程碑意義。其中，Omnitrope由Sandoz公司開發(fā)上市；Valtropin則由Biopartners公司研發(fā)，但2012年5月EMA網(wǎng)站顯示該藥物的狀態(tài)為撤回。

　　重組人促紅細(xì)胞生成素  重組人促紅細(xì)胞生成素依泊汀α（Ｅpoetin alfa)最早由Amgen公司研發(fā)，后授權(quán)Janssen-Cilag公司進(jìn)行合作開發(fā)銷售，1989年6月獲丹麥藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。促紅細(xì)胞生成素作用于骨髓中紅系造血祖細(xì)胞，能促進(jìn)其增殖、分化，從而增加紅細(xì)胞的數(shù)量。該藥物的適應(yīng)證為成人和兒童慢性腎功能衰竭貧血和非髓性惡性腫瘤接受化療性貧血。依泊汀α和依泊汀ζ(Epoetin zeta)都是由中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞產(chǎn)生的重組人促紅細(xì)胞生成素(rhEPO)，依泊汀ζ是原研藥依泊汀α的生物等效物，兩者氨基酸序列相同，但糖型有微小差別。研究表明，依泊汀ζ與依泊汀α皮下注射給藥在臨床療效方面相當(dāng)，兩者可以互換。

　　截至目前，EMA共批準(zhǔn)了3個(gè)依泊汀α的生物類似藥，批準(zhǔn)時(shí)間為2007年8月，分別是Sandoz公司的Binocrit、Medice公司的Abseamed和Hexal公司的Epoetin Alfa Hexal；共批準(zhǔn)2個(gè)依泊汀ζ的生物類似藥，批準(zhǔn)時(shí)間為2007年12月，分別是Stada公司的Silapo和Hospira公司的Retacrit。

　　重組人粒細(xì)胞刺激因子  重組人粒細(xì)胞刺激因子（Filgrastim)最早由Amgen公司研發(fā)，分別于1991年2月和1991年3月獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）和英國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn)上市。重組人粒細(xì)胞刺激因子通過與髓系造血祖細(xì)胞及粒細(xì)胞細(xì)胞表面受體結(jié)合，促進(jìn)髓系造血祖細(xì)胞的增殖、分化和成熟，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的增殖、分化和成熟，從而提高外周中性粒細(xì)胞的數(shù)量及活性。該藥用于治療5種情況的中性粒細(xì)胞減少適應(yīng)證：接受骨髓抑制劑化療的患者、接受誘導(dǎo)或鞏固化療的急性髓性白血病患者、接受骨髓移植的癌癥患者、接受自體外周血干細(xì)胞采集和治療的患者以及患有嚴(yán)重的慢性粒細(xì)胞減少的患者。

　　截至目前，EMA共批準(zhǔn)了8個(gè)重組人粒細(xì)胞刺激因子的生物類似藥，分別是AbZ-Pharma公司的Biograstim、Teva公司的Tevagrastim、Ratiopharm公司的Ratiograstim、Sandoz公司的Zarzio、Hexal公司的Filgrastim Hexal、Hospira公司的Nivestim、Apotex公司的Grastofil和Accord公司的Accofil。

　　重組人促卵泡素  重組人促卵泡素α (Follitropin alfa)最早由Merck公司研發(fā)，分別于1995年10月和1997年9月獲得EMA和FDA批準(zhǔn)。促卵泡素α與黃體生成素統(tǒng)稱促性腺激素，具有促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟的作用，與黃體生成素一起促進(jìn)雌激素分泌。該藥物用于克羅米芬治療無反應(yīng)的無排卵者及用于輔助生殖技術(shù)超促排卵。

　　截至目前，EMA共批準(zhǔn)2個(gè)重組人促卵泡素α的生物類似藥：Teva公司的Ovaleap和Finox 公司的Bemfola，獲批時(shí)間分別為2013年9月和2014年3月。

　　甘精胰島素  甘精胰島素（Insulin Glargine)是一種人胰島素類似物，最早由Sanofi-aventis公司研發(fā)，也是首個(gè)長(zhǎng)效胰島素類似物，分別于2000年6月和2006年4月獲EMA和FDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證為需要胰島素治療的糖尿病。甘精胰島素通過與細(xì)胞表面胰島素受體結(jié)合，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)糖代謝作用。其為酸性溶液，呈完全溶解狀態(tài)，在中性pH條件下溶解度較低，注入皮下組織后形成微細(xì)沉積物，可以持續(xù)釋放，從而發(fā)揮長(zhǎng)效降血糖作用。

　　2014年9月，EMA批準(zhǔn)了Eli Lilly公司的甘精胰島素的生物類似藥Abasaglar(以前稱Abasria)，這也是EMA批準(zhǔn)的首個(gè)胰島素類生物類似藥。

　　英夫利昔單抗  英夫利昔單抗(Infliximab)是一種抗腫瘤壞死因子α（TNFα）的單克隆抗體藥物，由Janssen公司研發(fā)，分別于1998年8月和1999年8月獲得FDA和EMA批準(zhǔn)上市。該藥能與TNFα結(jié)合，并中和TNFα的生理活性而發(fā)揮抗炎作用，用于治療克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病。

　　截至目前，EMA共批準(zhǔn)了3個(gè)英夫利昔單抗的生物類似藥。其中，Hospira公司（Pfizer公司收購(gòu)）的Inflectra和Celltrion公司的Remsima于2013年9月獲批上市。實(shí)際上，這一生物類似藥為兩個(gè)公司合作開發(fā)，在Hospira公司的商品名為Inflectra，在Celltrion公司的商品名為Remsima。該品種是EMA批準(zhǔn)的首個(gè)單克隆抗體類生物類似藥。另外，Samsung公司的另一英夫利昔單抗的生物類似藥Flixabi于今年5月獲批上市。

　　依那西普  依那西普（Etanercept）是重組人TNF受體和人IgG-Fc的融合蛋白藥物，最早由Amgen公司研發(fā)，分別于1998年11月和2000年2月獲FDA和EMA批準(zhǔn)上市。該藥物通過中和TNFα的體內(nèi)活性而發(fā)揮抗炎作用，用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、斑塊狀銀屑病和強(qiáng)制性脊柱炎共5種適應(yīng)證的治療。

　　今年1月，EMA批準(zhǔn)了Samsung公司的依那西普的生物類似藥Benepali，該品種也是EMA批準(zhǔn)的首個(gè)結(jié)構(gòu)與功能均比較復(fù)雜的融合蛋白類生物類似藥。

　 　點(diǎn) 評(píng)

　　正是由于EMA建立了完善的政策法規(guī)體系，使得EMA在生物類似藥領(lǐng)域走在了世界的前列。早在2005年，EMA就制定了《生物類似物指導(dǎo)原則》，2006年之后共出臺(tái)9個(gè)針對(duì)不同品種的生物類似藥指導(dǎo)原則，用于指導(dǎo)研發(fā)企業(yè)進(jìn)行生物類似藥的開發(fā)，這一些舉措促使了多個(gè)品種獲批。從獲批廠家來看，有Teva、Sandoz、Hospira、Celltrion和Samsung等以仿制藥為主的研發(fā)公司參與，也有Eli Lilly等巨頭公司參與。自2006年批準(zhǔn)第一個(gè)生物類似藥至2013年，EMA主要批準(zhǔn)的生物類似藥品種為結(jié)構(gòu)和功能相對(duì)簡(jiǎn)單的重組蛋白類藥物。2013年9月，EMA批準(zhǔn)了第一個(gè)結(jié)構(gòu)與功能復(fù)雜的單克隆抗體類生物類似藥，對(duì)于世界各國(guó)開發(fā)結(jié)構(gòu)與功能復(fù)雜的生物類似藥具有重要參考意義。

　　由于生物類似藥不同品種具有獨(dú)特的性質(zhì)，EMA針對(duì)不同的品種提出了具體的指導(dǎo)原則。總體上要求生物藥的相似性是至關(guān)重要的，需要證明產(chǎn)品差異對(duì)質(zhì)量、安全性或療效有無臨床意義的影響，否則就會(huì)被拒絕。另外，生物類似藥獲得批準(zhǔn)并不能保證其最終取得銷售的成功，其生產(chǎn)商需要優(yōu)化營(yíng)銷策略，讓醫(yī)生和患者相信生物類似藥的安全性和有效性。通過EMA網(wǎng)站查詢到，Biopartners公司的Alpheon、Marvel公司的系列Insulin產(chǎn)品、Reliance公司的Epostim，因不符合生物類似藥的研發(fā)要求而被拒絕，或者在審評(píng)時(shí)企業(yè)自行選擇撤回。同時(shí)，也有Biopartners公司的Valtropin和Ratiopharm公司的Filgrastm ratiopharm獲批上市后由于商業(yè)原因撤回并不再銷售。

　　隨著EMA對(duì)生物類似藥監(jiān)管政策的進(jìn)一步完善，結(jié)合已批準(zhǔn)品種的經(jīng)驗(yàn)積累，EMA將在世界生物類似藥的開發(fā)與監(jiān)管方面繼續(xù)起著示范和引領(lǐng)作用。而隨著“重磅炸彈”生物藥的專利到期，生物類似藥的開發(fā)將持續(xù)快速發(fā)展。

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