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編者按

近日，國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布《兒童用藥研發(fā)常見/共性問題及一般性答復(fù)》，對(duì)我國兒童用藥研發(fā)中常見咨詢問題及相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則要點(diǎn)進(jìn)行了總結(jié)。本版今日刊發(fā)有關(guān)問答，以幫助藥品研發(fā)企業(yè)更精準(zhǔn)地把握兒童用藥研發(fā)的技術(shù)要求，推動(dòng)兒童用藥研發(fā)更加規(guī)范、科學(xué)與高效。

問：兒童參與者知情同意有何特殊考慮？

答：嚴(yán)格遵循《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。一般對(duì)于8周歲及以上的兒童，除必須獲得其監(jiān)護(hù)人的知情同意外，還應(yīng)征得本人同意并簽署知情同意書。整個(gè)過程須關(guān)注監(jiān)護(hù)人及兒童的理解與情緒狀態(tài)，并獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

問：兒童臨床試驗(yàn)中各參與方的職責(zé)如何界定？

答：申辦者是藥物警戒活動(dòng)的責(zé)任主體，全面負(fù)責(zé)計(jì)劃的制定與實(shí)施，始于臨床試驗(yàn)開始之前，并貫穿全程。所有參與方（包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、研究者、倫理委員會(huì)及其監(jiān)護(hù)人等）須協(xié)同開展工作，確保參與者安全。

問：兒童臨床試驗(yàn)可能面臨哪些因信息缺失帶來的風(fēng)險(xiǎn)？

答：因信息缺失帶來的風(fēng)險(xiǎn)主要包括：現(xiàn)有安全性數(shù)據(jù)不足以支持新試驗(yàn)開展；藥代動(dòng)力學(xué)（PK）或劑量-效應(yīng)關(guān)系數(shù)據(jù)不充分，可能導(dǎo)致給藥劑量不當(dāng)；常規(guī)安全性數(shù)據(jù)收集可能無法及時(shí)提示潛在安全信號(hào)；劑型、口感等不適宜不同年齡段兒童，可能導(dǎo)致用藥錯(cuò)誤或依從性差。

問：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）在兒童臨床試驗(yàn)中如何應(yīng)用？

答：鼓勵(lì)在研發(fā)初期制定RMP，并隨試驗(yàn)進(jìn)展持續(xù)更新?？蓞⒖挤桥R床研究（如幼齡動(dòng)物毒理學(xué)數(shù)據(jù)）、成人臨床研究數(shù)據(jù)等，以幫助識(shí)別兒童潛在風(fēng)險(xiǎn)。重點(diǎn)分析藥物與靶器官相互作用隨年齡的變化、個(gè)體發(fā)育對(duì)藥物處置的影響、對(duì)器官發(fā)育的長期影響、不同于成人的潛在不良反應(yīng)、對(duì)免疫系統(tǒng)成熟的影響等方面。若存在重要兒童安全風(fēng)險(xiǎn)，須考慮開展上市后安全性研究。

問：個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）對(duì)于兒童參與者有何特殊要求？

答：需要詳細(xì)準(zhǔn)確地記錄以下信息。早產(chǎn)兒胎齡信息，新生兒出生天數(shù)、胎齡信息，嬰幼兒天齡或月齡信息，兒童與青少年月齡或年齡信息等；青春期發(fā)育階段、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)發(fā)育關(guān)鍵階段的發(fā)育指標(biāo)等；懷孕或妊娠期間發(fā)生藥物暴露、母乳導(dǎo)致藥物暴露等信息；適應(yīng)證、劑型、劑量等藥物信息；不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)患兒的體重與身高信息?？紤]與成人的差異，專業(yè)評(píng)估信息須按年齡亞組分層分析，并配備有兒科經(jīng)驗(yàn)的人員審核。

問：研發(fā)期間安全性更新報(bào)告（DSUR）包含哪些兒童相關(guān)的內(nèi)容？

答：DSUR需說明兒童或不同年齡亞組中新的安全性問題，包括超說明書用藥情況和已識(shí)別的任何不良反應(yīng)信號(hào)，并說明藥物暴露量及計(jì)算方法。

問：兒童生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型構(gòu)建的一般策略是什么？

答：兒童PBPK模型通常首先建立在成人數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上。在成人模型驗(yàn)證成功后，通過調(diào)整與個(gè)體發(fā)育相關(guān)的系統(tǒng)特異性參數(shù)（如體重、器官成熟度、酶活性等），將其外推和轉(zhuǎn)化為適用于兒童的模型。

問：兒童PBPK建模一般需要哪些類型的數(shù)據(jù)？

答：系統(tǒng)特異性參數(shù)，即與人體有關(guān)的參數(shù)，例如解剖參數(shù)、器官血流、組織組成、酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的豐度等。兒童模型須特別關(guān)注體重、器官成熟度等的影響。藥物特異性參數(shù)，包括藥物理化性質(zhì)、體外和體內(nèi)溶出、吸收及處置藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)等。

問：應(yīng)用兒童PBPK模型有何潛在風(fēng)險(xiǎn)？如何控制？

答：主要風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)兒童生長發(fā)育及生理病理特征的了解尚處于積累階段，以及相關(guān)臨床前和臨床數(shù)據(jù)相對(duì)有限，導(dǎo)致模型存在不確定性。

風(fēng)險(xiǎn)控制措施包括三方面。一是遵循逐步外推原則，模型通常先經(jīng)成人和/或較大年齡兒童數(shù)據(jù)驗(yàn)證和優(yōu)化后，再用于預(yù)測(cè)較小年齡兒童的PK行為；二是審慎決策，認(rèn)識(shí)到模型的預(yù)測(cè)性和探索性，充分評(píng)估模型不確定性對(duì)決策的影響；三是臨床試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)控制，當(dāng)基于不確定性較高的模型設(shè)計(jì)兒童臨床試驗(yàn)時(shí)，制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，如密切的安全性監(jiān)測(cè)、采用更保守的起始劑量等。

問：PBPK模型在兒童劑量探索和優(yōu)化中如何應(yīng)用？

答：模型可用于預(yù)測(cè)首次兒童臨床試驗(yàn)的起始劑量，或探索不同年齡亞組的劑量。但對(duì)于新生兒或嬰幼兒，由于生理參數(shù)不確定性大，鼓勵(lì)結(jié)合合理的臨床前數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充預(yù)測(cè)。對(duì)于已有較充分?jǐn)?shù)據(jù)的藥物，基于預(yù)設(shè)的安全有效暴露范圍，模型可模擬并提供給藥劑量、給藥間隔、負(fù)荷劑量等優(yōu)化建議。

問：PBPK模型如何支持兒童用劑型開發(fā)？

答：兒童的生理因素差異可能導(dǎo)致其對(duì)藥物的吸收和處置與成人不同。PBPK模型可以整合制劑特性（如溶出行為）和兒童生理特點(diǎn)，模擬預(yù)測(cè)不同劑型在兒童體內(nèi)的PK特征。在數(shù)據(jù)充分的情況下，可以用于減少在兒童中開展不必要的臨床試驗(yàn)。

問：PBPK模型相關(guān)的報(bào)告有何要求？

答：建議根據(jù)模型的使用目的和重要性，決定提交材料的詳略。若用于支持關(guān)鍵決策或作為注冊(cè)關(guān)鍵證據(jù)，須提交完整詳細(xì)的報(bào)告，內(nèi)容參照《模型引導(dǎo)的藥物研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，全面展示模型構(gòu)建、驗(yàn)證、應(yīng)用及不確定性分析的全過程。若僅用于內(nèi)部研發(fā)決策輔助，可以提交一份簡要的綜述進(jìn)行說明。此外，與CDE進(jìn)行溝通交流時(shí)，若以PBPK模型作為支持性依據(jù)，通常建議準(zhǔn)備并提交完整報(bào)告以便于討論和評(píng)估。

問：數(shù)據(jù)外推的前提是什么？

答：數(shù)據(jù)外推并非簡單照搬，其核心前提是基于科學(xué)證據(jù)評(píng)估成人與兒童在疾病進(jìn)程、治療反應(yīng)及藥物暴露-效應(yīng)關(guān)系上的相似性。只有在證明這些關(guān)鍵方面相似的基礎(chǔ)上，外推才具有科學(xué)合理性。

問：定量外推方法主要涉及哪些模型？

答：根據(jù)不同的研究目的選擇的定量方法有所不同。當(dāng)涉及暴露量預(yù)測(cè)時(shí)，可基于藥物特征、現(xiàn)有數(shù)據(jù)及研發(fā)階段等選擇PBPK模型或群體PK模型，同時(shí)針對(duì)特定參數(shù)和人群，可以考慮異速生長法或生長發(fā)育模型等。當(dāng)涉及暴露-效應(yīng)分析時(shí)，須考慮建立暴露-效應(yīng)關(guān)系模型，如Emax模型等。此外，當(dāng)評(píng)價(jià)兩人群疾病相似時(shí)，可考慮建立疾病進(jìn)展模型。因此，須結(jié)合所需解決的研究問題，采用合適的模型以支持研究目的。

問：外推安全性數(shù)據(jù)應(yīng)注意什么？

答：安全性數(shù)據(jù)通常不能完全外推。成人數(shù)據(jù)可能無法預(yù)測(cè)兒童特有的不良反應(yīng)（尤其對(duì)生長發(fā)育的影響）。因此，即使納入外推策略，也須考慮在目標(biāo)兒童中收集相應(yīng)的安全性數(shù)據(jù)。

問：如何選擇合適的外推方法？

答：主要基于所需解決的科學(xué)問題，同時(shí)考慮藥物特性、已有數(shù)據(jù)的豐富程度等。如PBPK模型可結(jié)合生理機(jī)制描述藥物PK的變化，但需要較多且準(zhǔn)確的藥物制劑和生理參數(shù)等。群體PK建模相對(duì)簡單，但首先需要生物樣本的采集，且難以從機(jī)制上表征兒童的生理變化過程。通常建議采用多種方法相互驗(yàn)證，并優(yōu)先選擇經(jīng)過科學(xué)驗(yàn)證和廣泛認(rèn)可的模型。

問：選擇給藥途徑和劑型時(shí)需要考慮什么？

答：選擇給藥途徑和劑型時(shí)，在遵循常規(guī)藥物開發(fā)方法的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考慮兒童的生理和病理特征，確保制劑產(chǎn)品的計(jì)量準(zhǔn)確性、給藥便利性、患者可接受性等。

問：關(guān)于選擇輔料需要注意什么？

答：輔料選擇是兒童用藥（尤其是低齡兒童）開發(fā)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，須充分評(píng)估輔料種類和用量在兒童中使用的安全性，某些成人耐受的輔料可能對(duì)兒童（尤其新生兒、嬰幼兒）造成風(fēng)險(xiǎn)。在降低風(fēng)險(xiǎn)及確保產(chǎn)品的療效、穩(wěn)定性、適口性、微生物控制和劑量均勻性的前提下，應(yīng)盡可能使用最少種類和最低用量的輔料，盡量避免使用非必要的輔料（如著色劑）。

問：什么是“開發(fā)/擴(kuò)展兒童應(yīng)用”？

答：包括兩種常見情況，一是將已批準(zhǔn)的成人應(yīng)用擴(kuò)展至兒童應(yīng)用（通常同時(shí)改變劑型、規(guī)格）；二是在已批準(zhǔn)的兒童應(yīng)用范圍基礎(chǔ)上擴(kuò)展新的應(yīng)用范圍（如增加新適應(yīng)證、擴(kuò)展至更低齡兒童、優(yōu)化劑量方案，同時(shí)也可能改變劑型、規(guī)格等制劑特征）。

問：兒童用改良型新藥臨床研究設(shè)計(jì)的基本原則是什么？

答：盡可能利用已有研究證據(jù)，減少在兒童中開展不必要的重復(fù)研究。有明確的研究目的，避免在兒童中開展明顯缺乏治療獲益或安全性風(fēng)險(xiǎn)難以預(yù)期的臨床研究。例如，采用模型/模擬進(jìn)行預(yù)測(cè)和外推，獲得擬定劑量后再在兒童中開展小規(guī)模的臨床試驗(yàn)。

問：兒童用改良型新藥的臨床研究設(shè)計(jì)需要重點(diǎn)關(guān)注什么？

答：開發(fā)/擴(kuò)展兒童應(yīng)用時(shí)，通常需要開展新的目標(biāo)兒童人群的臨床試驗(yàn)，以提供該活性成分在新的兒童治療范圍內(nèi)使用的研究證據(jù)，支持獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。由成人向兒童擴(kuò)展時(shí)，須重點(diǎn)關(guān)注目標(biāo)治療人群與已批準(zhǔn)應(yīng)用人群在疾病病因和病理生理過程方面的相似性，并據(jù)此探索給藥劑量，通過臨床試驗(yàn)確證獲益與風(fēng)險(xiǎn)。擴(kuò)展新的兒童應(yīng)用范圍時(shí)，須重點(diǎn)關(guān)注不同疾病間的治療反應(yīng)和可能的藥物組織分布差異，從而研究和探索劑量方案。

問：如何評(píng)價(jià)兒童用改良型新藥的“臨床優(yōu)勢(shì)”？

答：首先要明確“具備臨床價(jià)值”并非等同于“認(rèn)可臨床優(yōu)勢(shì)”。臨床優(yōu)勢(shì)的判斷須結(jié)合未被滿足的臨床需求程度，并與已有上市藥品或治療手段進(jìn)行比較后綜合考量。其次要關(guān)注兒童特異性，在成人應(yīng)用中可能不被認(rèn)為有臨床價(jià)值的改良（如片劑改為口服溶液），在低齡兒童中可能被視為具有臨床價(jià)值甚至臨床優(yōu)勢(shì)。最后要注意動(dòng)態(tài)變化，臨床優(yōu)勢(shì)的判斷標(biāo)準(zhǔn)可能隨著臨床診療方式的進(jìn)步及藥品類型的豐富而發(fā)生變化。

問：是否鼓勵(lì)多目標(biāo)同時(shí)優(yōu)化？

答：鼓勵(lì)在一次改良開發(fā)過程中，兼顧與兒童應(yīng)用相關(guān)的多方面優(yōu)化。例如，在增加兒童適應(yīng)證的同時(shí)，開發(fā)適宜該年齡段兒童的劑型、規(guī)格和口感等。

問：如何考慮兒童用新復(fù)方制劑？

答：不鼓勵(lì)在缺乏明確的臨床需求及藥物聯(lián)合使用證據(jù)的情況下，開發(fā)兒童使用的復(fù)方制劑。

問：對(duì)于特殊或復(fù)雜劑型有什么考慮？

答：開發(fā)特殊或復(fù)雜劑型（如吸入制劑、復(fù)雜緩控釋制劑）的兒童用改良型新藥時(shí)，應(yīng)以符合兒童生長發(fā)育特征及用藥習(xí)慣為前提。研究設(shè)計(jì)應(yīng)納入兒童特征考慮，并最終提供充分證據(jù)支持其在兒童中應(yīng)用的預(yù)期療效和安全性。

問：真實(shí)世界研究（RWS）與隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）是什么關(guān)系？通常在兒童用藥研發(fā)中發(fā)揮什么作用？

答：現(xiàn)階段，RWS與RCT并非相互取代，通常表現(xiàn)為“互為補(bǔ)充、互為支撐”的關(guān)系。選擇哪種方法或兼而有之，取決于疾病特征、目標(biāo)人群、藥物性質(zhì)和研究目的的綜合考量，核心原則是確保能充分評(píng)價(jià)藥物的安全性和有效性。兒童用藥研發(fā)中，RCT如果涉及倫理挑戰(zhàn)、入組困難、樣本量有限等問題，RWS可以作為RCT的重要補(bǔ)充，為兒童用藥的安全性、有效性、用藥方案優(yōu)化等提供證據(jù)支持，從而加快研發(fā)進(jìn)程。

問：真實(shí)世界證據(jù)（RWE）在兒童用藥研發(fā)中涉及哪些應(yīng)用范圍？

答：一是提供安全性證據(jù)，尤其是長期用藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)（如對(duì)生長發(fā)育的影響）、罕見不良反應(yīng)的識(shí)別等；二是支持用藥方案優(yōu)化，例如擴(kuò)展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴(kuò)展）、優(yōu)化給藥劑量或頻次（如根據(jù)體重細(xì)化劑量）、完善給藥操作（如與食物同服）等；三是評(píng)價(jià)長期臨床獲益，對(duì)在RCT中以替代終點(diǎn)獲批的藥物，在真實(shí)世界中觀察其長期臨床結(jié)局；四是提供劑量依據(jù)或驗(yàn)證劑量合理性，為臨床經(jīng)驗(yàn)性給藥提供劑量參考，或驗(yàn)證通過外推模型確定的兒童劑量的合理性。此外，RWE在兒童用藥研發(fā)中還涉及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)、生活質(zhì)量研究等。

問：在兒童用藥研發(fā)中應(yīng)用RWS需要注意哪些問題？

答：需要重點(diǎn)關(guān)注三方面問題。一是數(shù)據(jù)質(zhì)量，須特別關(guān)注數(shù)據(jù)的來源與質(zhì)量，數(shù)據(jù)應(yīng)可靠、完整、準(zhǔn)確，并能代表目標(biāo)人群；二是倫理與法規(guī)，RWS同樣需要遵循臨床研究的一般原則和兒童臨床研究的特殊考慮（如知情同意）；三是技術(shù)可行性，需考慮醫(yī)療機(jī)構(gòu)的信息化水平、數(shù)據(jù)采集條件等能否滿足研究需求。

問：什么是“口感”？評(píng)價(jià)維度包括什么？

答：“口感”通常是指口服制劑的劑型、質(zhì)地、容積或體積（大小和形狀）、氣味、味道、余味等通過口腔感受的特性，其核心評(píng)價(jià)維度包括“易吞咽性”和“適口性”。

問：為什么需要關(guān)注兒童用藥的口感評(píng)價(jià)？

答：兒童生理和心理發(fā)育尚未成熟，對(duì)不良感覺（如苦味）的耐受性通常比成人差?？诟胁患训乃幰簳?huì)導(dǎo)致孩子恐懼，抗拒服藥，影響服藥依從性，可能導(dǎo)致無法達(dá)到預(yù)期的疾病治療效果，或因體內(nèi)藥物暴露量不穩(wěn)定帶來安全性隱患。

問：如何理解“良好口感”？

答：兒童用藥的良好口感并非追求“美味”。良好口感通常定位在“中性味道（沒有特殊味道或無味道）”或“普遍可接受的味道”，同時(shí)能夠易于吞咽，服藥后口腔里的殘留感持續(xù)時(shí)間短，不會(huì)引起明顯不適?？紤]到可能增加兒童誤服、濫用的風(fēng)險(xiǎn)，通常不建議將藥物設(shè)計(jì)成對(duì)兒童有“明顯誘惑力”的口感。

問：如何進(jìn)行口感設(shè)計(jì)？

答：需要考慮以下方面。藥物的基本味道（苦、甜、酸、澀等）、嗅覺（氣味）、口腔感覺（澀感、灼燒感、沙粒感、油膩感等）及余味；不同劑型口感評(píng)價(jià)的側(cè)重點(diǎn)有所差別，建議根據(jù)劑型特性進(jìn)行設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)。同時(shí)，需要考慮目標(biāo)治療人群年齡段發(fā)育特征及味覺感知、心理認(rèn)知和吞咽能力等。

問：口感的評(píng)價(jià)方法是什么？

答：可以使用如“電子舌”等客觀、可重復(fù)、可量化的分析儀器來評(píng)估整體的味覺情況，輔助篩選掩味策略。根據(jù)藥物研發(fā)定位，在符合倫理要求的前提下，可進(jìn)行人體感官評(píng)價(jià)（包括在兒童患者中進(jìn)行評(píng)價(jià)），直接收集感受數(shù)據(jù)。

問：已上市的成人用藥品計(jì)劃擴(kuò)展用于兒童時(shí)，是否需要關(guān)注口感？

答：如果已上市的成人用藥品計(jì)劃將目標(biāo)治療人群擴(kuò)展至12歲以下兒童，需要提供口感適合于目標(biāo)兒童患者的證據(jù)。如果現(xiàn)有證據(jù)充分可靠，一般無須額外進(jìn)行兒童口感評(píng)價(jià)。

問：兒童抗腫瘤藥研發(fā)的總體思路是什么？

答：需要同時(shí)遵循兒童用藥研發(fā)的一般規(guī)律和抗腫瘤藥物研發(fā)的特殊原則。核心考量包括將兒童適應(yīng)證開發(fā)納入藥物整體臨床開發(fā)計(jì)劃；優(yōu)先保護(hù)患兒權(quán)益，避免不必要的兒童研究；一般情況下，遵循“按年齡順序”（成人—青少年—小年齡段兒童）和“按疾病階段”（末線/難治復(fù)發(fā)—前線/初治）逐步推進(jìn)研發(fā)；通常以在成人患者中觀察到風(fēng)險(xiǎn)可控且具備抗腫瘤活性的劑量作為啟動(dòng)兒童研究的前提。

問：基于腫瘤類型，研發(fā)路徑如何選擇？

答：根據(jù)是否為成人兒童共患腫瘤，路徑有所不同。成人兒童共患腫瘤的疾病特征可能隨年齡增長趨近于成人，可根據(jù)目標(biāo)適應(yīng)證的年齡分布特點(diǎn)，在符合兒童腫瘤藥物研發(fā)的一般原則下，合理制定研發(fā)計(jì)劃。兒童特有腫瘤的臨床治療手段更有限，臨床需求更為迫切，可考慮采用更為積極的研發(fā)策略（如更早開展兒童研究）。關(guān)鍵試驗(yàn)常采用隨機(jī)對(duì)照或單臂試驗(yàn)設(shè)計(jì)。通常先在青少年中開展試驗(yàn)，再逐步推進(jìn)至小年齡段兒童。

問：在什么情況下需要更新說明書的兒童信息？

答：獲得新的兒童安全性或有效性數(shù)據(jù)；監(jiān)管機(jī)構(gòu)基于不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)結(jié)果要求修訂；發(fā)現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)或原有風(fēng)險(xiǎn)的特征發(fā)生變化。

(責(zé)任編輯：劉思慧)