伴隨診斷試劑是一類能夠為患者提供特定藥物應(yīng)用的安全性與有效性信息的體外診斷試劑，能幫助醫(yī)療工作者評估不同患者的受益程度以及潛在副作用與風險，并確定最終治療方案。與傳統(tǒng)體外診斷試劑相比，伴隨診斷試劑一旦發(fā)生誤診不僅延誤患者治療，甚至可能產(chǎn)生嚴重的副作用危及患者生命。因此，伴隨診斷試劑必須接受更嚴格的監(jiān)管。

　　美國是第一個提出伴隨診斷試劑概念的國家，也是第一個制定并實施針對性監(jiān)管政策的國家。我國現(xiàn)階段尚未引入伴隨診斷試劑定義，也未制定相關(guān)針對性監(jiān)管政策。所以，美國的監(jiān)管政策具有重要的參考價值。

　　監(jiān)管政策的演變

　　美國是最早提出伴隨診斷試劑概念并對其進行針對性監(jiān)管的國家，在伴隨診斷試劑監(jiān)管發(fā)展的早期，扮演引領(lǐng)者的角色。美國承擔伴隨診斷試劑監(jiān)管職責的主要單位均為FDA的下屬單位，分別是器械和輻射健康中心（CDRH）、生物制品評價和研究中心（CBER）、藥品評價和研究中心（CDER）以及國家毒理學研究中心（NCTR）。

　　2002年，CDER組織啟動“基因組數(shù)據(jù)自愿捐獻計劃”，并在醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會召開了一系列關(guān)于藥物基因組學的研討會；CDRH成立了體外診斷試劑安全評價辦公室；NCTR建立了生物信息學卓越中心、功能基因組學中心及結(jié)構(gòu)基因組學中心。上述舉措表明，F(xiàn)DA已經(jīng)開始布局和探索個體化藥物及伴隨診斷試劑的監(jiān)管。

　　2004年，CDER的臨床藥理學辦公室內(nèi)部成立了基因組學與靶向性治療小組，致力于基因靶向性藥物的監(jiān)管；CDRH的科學技術(shù)辦公室則并入科學與工程實驗室。2006年，NCTR的藥物基因組學與分子流行病學部并入新成立的個體化營養(yǎng)與醫(yī)學部。2009年，CDRH設(shè)立個體化醫(yī)學職位，CBER設(shè)立內(nèi)部研究科學家聯(lián)盟。2010年，CBER又組建了基因組學安全性評估團隊。

　　2011年，CDRH、CBER、CDER及醫(yī)療產(chǎn)品和煙草辦公室四部門聯(lián)合組建藥物與診斷國際合作中心；CBER成立個體化醫(yī)學部；CDRH、CBER及CDER三部門聯(lián)合發(fā)布《體外伴隨診斷試劑指導(dǎo)原則草案》，這是國際上第一個針對伴隨診斷試劑監(jiān)管的指導(dǎo)原則。

　　2012年，NCTR的系統(tǒng)生物學部門重新組建生物標志物與替代模型小組、創(chuàng)新性安全與技術(shù)小組以及個體化醫(yī)學小組三個分支小組。此后，F(xiàn)DA的監(jiān)管政策持續(xù)穩(wěn)步向前推進。

　　截至2017年6月29日，F(xiàn)DA已經(jīng)批準針對19種藥物的34個伴隨診斷試劑，除了1個軟件類伴隨診斷試劑按照“上市前通知”程序?qū)徟?，其?3個試劑中，有31個經(jīng)過最嚴格的“上市前審批（PMA）”程序進行審批，2個按照“人道主義器械豁免（HDE）”程序?qū)徟?/p>

　　指導(dǎo)原則的內(nèi)容

　　在集合多個下屬單位的意見并與行業(yè)從業(yè)者充分討論后，F(xiàn)DA于2014年和2016年先后發(fā)布了《體外伴隨診斷試劑指導(dǎo)原則》《體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯(lián)合開發(fā)指導(dǎo)原則草案》。兩份指導(dǎo)原則對“個體化藥物-伴隨診斷試劑”聯(lián)合研發(fā)方案的設(shè)計、執(zhí)行和評估等方面提出了建議，旨在促進與加快聯(lián)合開發(fā)進程。

　　其中，《體外伴隨診斷試劑指導(dǎo)原則》的主要目標從業(yè)者包括計劃研發(fā)個體化藥物（新產(chǎn)品或針對新適應(yīng)證的已有產(chǎn)品）的藥企和計劃研發(fā)伴隨診斷試劑用于指導(dǎo)個體化用藥的體外診斷試劑企業(yè)，內(nèi)容則是從伴隨診斷試劑的背景、定義與用途、個體化藥物及其伴隨診斷試劑的審查與批準、研究性應(yīng)用、伴隨診斷試劑說明書等五個方面提出監(jiān)管意見。

　　《體外伴隨診斷試劑與治療藥物聯(lián)合開發(fā)指導(dǎo)原則草案》更側(cè)重于對“個體化藥物-伴隨診斷試劑”聯(lián)合研發(fā)的實踐應(yīng)用提供具體的指導(dǎo)性意見，內(nèi)容涉及聯(lián)合研發(fā)與同步獲批的通用原則、臨床試驗過程中的具體監(jiān)管要求，以及提交“個體化藥物-伴隨診斷試劑”申請過程中的行政流程與注意事項。此外，還額外增加四個附錄，分別為聯(lián)合研發(fā)流程中的關(guān)鍵問題、樣本處理注意事項、上市前審批所需的生物研究檢測信息以及批準信。

　　監(jiān)管挑戰(zhàn)的應(yīng)對

　　從“人類基因組計劃”完成至今，藥物基因組學與診斷學技術(shù)取得了爆發(fā)性發(fā)展，造成企業(yè)與監(jiān)管部門之間科技水平的不對稱。一方面，新藥研發(fā)企業(yè)與體外診斷試劑企業(yè)傾向于將前沿科技轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，而監(jiān)管部門的科技水平發(fā)展往往滯后于企業(yè)。另一方面，企業(yè)與監(jiān)管部門對前沿技術(shù)理解的角度不同，這也是監(jiān)管面臨的挑戰(zhàn)之一?；谇把丶夹g(shù)的創(chuàng)新性產(chǎn)品可能需要多個監(jiān)管部門聯(lián)合監(jiān)管，因此，有必要對傳統(tǒng)模式進行創(chuàng)新。

　　為應(yīng)對伴隨診斷試劑的監(jiān)管挑戰(zhàn)，2010年，F(xiàn)DA宣布“監(jiān)管科學項目”。該項目的核心內(nèi)容是通過鼓勵臨床評價與個體化藥物的創(chuàng)新來加快藥物研發(fā)速度。此外，F(xiàn)DA還通過開展一系列研究項目支持監(jiān)管模式創(chuàng)新，以幫助監(jiān)管部門更有效地應(yīng)對伴隨診斷試劑帶來的技術(shù)挑戰(zhàn)。

　　2013年，日本和歐盟繼美國之后，也引入伴隨診斷試劑定義，并積極制定了有針對性的監(jiān)管政策。目前，伴隨診斷試劑在我國仍按照體外診斷試劑進行注冊管理，應(yīng)符合2014年7月發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》《體外診斷試劑注冊管理辦法》要求。

　　根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》第三章和《6840體外診斷試劑分類目錄（2013版）》中的有關(guān)規(guī)定，腫瘤相關(guān)體外診斷試劑按第三類體外診斷試劑管理；其他部分伴隨診斷試劑類產(chǎn)品可歸屬第二類體外診斷試劑。伴隨診斷試劑類產(chǎn)品的臨床試驗，應(yīng)符合《體外診斷試劑臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》要求。此外，中國食品藥品檢定研究院于2016年成立了體外診斷試劑檢定所，顯示了我國監(jiān)管部門對體外診斷試劑行業(yè)加強監(jiān)管的態(tài)度和決心。（摘編自《中國藥事》2018年4月第32卷第4期作者：劉東來 王佑春 張春濤）