二〇一八中國·揚州生物醫(yī)藥論壇舉辦
中國醫(yī)藥報記者 王澤議 報道 “煙花三月下?lián)P州”——4月25日,由江蘇省揚州市人民政府、中國藥學(xué)會、江蘇省科學(xué)技術(shù)協(xié)會等單位聯(lián)合主辦的“2018中國·揚州生物醫(yī)藥論壇”成功舉辦。論壇上,中國科學(xué)院院士、江蘇省科學(xué)技術(shù)協(xié)會主席陳駿,中國工程院院士、中國藥學(xué)會生化與生物技術(shù)藥物專業(yè)委員會副主任委員陳志南,中國工程院院士、中國藥科大學(xué)原副校長王廣基,美國GE醫(yī)療生命科學(xué)總經(jīng)理Brain Taylor,美國國立衛(wèi)生研究院艾滋病免疫病毒學(xué)實驗室主任Tae-wook Chun等中外生物醫(yī)藥“大咖”,以及監(jiān)管部門相關(guān)負(fù)責(zé)人、企業(yè)界人士,就生物醫(yī)藥前沿技術(shù)、行業(yè)趨勢、宏觀政策等進行了深入交流探討。
1、跟蹤前沿科技
關(guān)鍵詞 新興科技 CAR-T療法 細胞藥代動力學(xué)
論壇上,陳志南院士作了主題為“定制型醫(yī)藥時代與個性化免疫治療”的精彩報告。報告圍繞腫瘤免疫治療、定制醫(yī)學(xué)、基因測序技術(shù)等關(guān)鍵詞,深入分析世界生物醫(yī)藥領(lǐng)域的最新進展。
據(jù)陳志南介紹,美國最近公布的《2016-2045年新興科技趨勢報告》,提出未來30年最值得關(guān)注的20項新興科技。其中5項值得業(yè)內(nèi)關(guān)注:第八項“人類增強”,代表性技術(shù)為可穿戴計算設(shè)備、外骨骼與假肢、藥物增強,未來30年,科技將帶領(lǐng)人類突破潛力極限甚至生物極限;第十二項“先進材料”,目前制藥企業(yè)正在研究作為靶向分子的醫(yī)療納米粒子用于治療癌癥;第十四項“合成生物科技”,代表技術(shù)為建模與仿真、標(biāo)準(zhǔn)化DNA、DNA合成與測序;第十五項“增材制造”,即3D打印技術(shù),人類會利用3D打印技術(shù)制造工具、醫(yī)療設(shè)備等,并按照個人需求實現(xiàn)真正的“私人訂制”;第十六項“醫(yī)學(xué)”,代表技術(shù)為定制化醫(yī)療、再生醫(yī)學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程,未來30年,各種科學(xué)技術(shù)突破將改變醫(yī)學(xué),通過基因組學(xué),人類將會得到真正的私人藥物。
陳志南說,從19世紀(jì)“頭疼醫(yī)頭、腳疼醫(yī)腳”的見證醫(yī)學(xué),到當(dāng)下的循證醫(yī)學(xué),再到未來的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),醫(yī)學(xué)個性化越來越突出。未來,可在疾病癥狀出現(xiàn)前就進行干預(yù)治療?!耙_回答用哪種藥物、誰要用藥、藥物劑量多少等問題,都得先有基因信息,再決定用藥。因此,基因測序應(yīng)用將日益廣泛”。
陳志南介紹了目前發(fā)展得最快的腫瘤免疫療法——嵌合抗原受體T細胞免疫療法(CAR-T)。2017年,美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了兩種CAR-T療法產(chǎn)品上市,同時還批準(zhǔn)了多種抗體:8月30日批準(zhǔn)諾華的CD-19 CAR-T療法產(chǎn)品KYMRIAH正式上市,用于治療復(fù)發(fā)性或難治性兒童、青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病,同時還批準(zhǔn)ACTEMRA用于治療因CAR-T療法引起的嚴(yán)重或危及生命的細胞因子釋放綜合征;10月18日批準(zhǔn)Kite Pharma的CD-19 CAR-T療法產(chǎn)品Yescarta上市,用于治療復(fù)發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤?!艾F(xiàn)在CAR-T療法已比較成熟,但還存在很多問題,需要我們采取有針對性的應(yīng)對措施。如引發(fā)癲癇,導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高以及引起嚴(yán)重炎癥等,臨床上對此一定要特別注意?!标愔灸险f。
王廣基院士介紹了細胞藥代動力學(xué)在新藥及臨床研究中的重要作用。“20世紀(jì)90年代,國際上在臨床研究中被淘汰掉的藥物,40%是因為藥代動力學(xué)特征性質(zhì)不好。藥代動力學(xué)在創(chuàng)新藥研究中發(fā)揮著越來越關(guān)鍵的作用。應(yīng)將藥效學(xué)、毒理學(xué)、質(zhì)量控制三大新藥要素有機結(jié)合起來,推動創(chuàng)新藥的發(fā)展?!蓖鯊V基強調(diào)。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個性化治療的發(fā)展,對建立在血漿藥物濃度測定基礎(chǔ)上的經(jīng)典藥代動力學(xué)研究提出了挑戰(zhàn)。經(jīng)典藥代動力學(xué)理論認(rèn)為,血漿藥物濃度與藥效成正比。但研究發(fā)現(xiàn),靶點位于細胞內(nèi)的藥物,常出現(xiàn)PK/PD(藥代動力學(xué)/藥效學(xué))不相關(guān)問題。在此背景下,王廣基研究團隊在國際上首次系統(tǒng)提出細胞PK/PD研究理論與技術(shù)方法,推動藥代動力學(xué)研究實現(xiàn)從“血漿”到“細胞”、從“宏觀”到“微觀”的突破。該研究得到國內(nèi)外的認(rèn)可。國際權(quán)威藥代動力學(xué)專家認(rèn)為,細胞亞細胞藥代動力學(xué)理論與技術(shù),對于預(yù)測、評價藥物的藥效和毒性至關(guān)重要。美國著名制劑專家認(rèn)為,該技術(shù)對于新型納米制劑的評價也具有重要意義,可以指導(dǎo)新型細胞內(nèi)靶向制劑的研發(fā),在新藥和新制劑研究當(dāng)中都有很好的應(yīng)用。
“在成藥研究中,細胞藥物藥代動力學(xué)很重要。比如在設(shè)計納米靶向制劑的時候,要關(guān)注它能不能進入靶細胞。新藥研究,要從細胞社區(qū)、亞細胞分布、多層細胞轉(zhuǎn)運、球形細胞穿透等著手,然后研究體外相關(guān)數(shù)據(jù),通過體外數(shù)據(jù)精準(zhǔn)預(yù)測體內(nèi)的變化過程,做到體外體內(nèi)精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化。希望對這個技術(shù)進行深入研究并適時推廣,以利于未來的新藥研究更加精準(zhǔn),輔佐精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個體化給藥過程?!蓖鯊V基說。
2、接軌國際標(biāo)準(zhǔn)
關(guān)鍵詞 ICH 指導(dǎo)原則 藥物研發(fā)
論壇上,藥品審評中心副主任周思源詳細介紹了適用ICH(國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會)指導(dǎo)原則將對我國藥品研發(fā)、注冊、監(jiān)管工作帶來的相關(guān)影響。他表示,自2017年7月12日原國家食品藥品監(jiān)管總局成立ICH工作辦公室以來,ICH工作已經(jīng)全面展開?!癐CH工作是我國藥品審評審批制度改革的重要內(nèi)容,其意義在于讓我們的技術(shù)要求與國際接軌。而接受ICH的技術(shù)要求,不僅僅是技術(shù)要求的調(diào)整,更是一個藥品研發(fā)、注冊、監(jiān)管理念、方法更新與國際接軌的過程?!?/p>
據(jù)周思源介紹,ICH指導(dǎo)原則分為Q系列(質(zhì)量指導(dǎo)原則)、E系列(臨床指導(dǎo)原則)、S系列(非臨床指導(dǎo)原則)和M系列(多學(xué)科指導(dǎo)原則)四類。按照重要性又分為三級,其中,一級指導(dǎo)原則有3個:《Q1:穩(wěn)定性》《Q7:GMP》《E6:GCP》。根據(jù)《ICH組織章程》相關(guān)規(guī)定,監(jiān)管機構(gòu)成員應(yīng)已實施Q1、Q7及E6。二級指導(dǎo)原則有5個:《M1:監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA)》《M4:人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔(CTD)》《E2A:臨床安全數(shù)據(jù)的管理:快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《E2B(R3):臨床安全數(shù)據(jù)的管理:個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》《E2D:上市后安全數(shù)據(jù)的管理:快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》。根據(jù)《ICH大會議事規(guī)則》相關(guān)規(guī)定,ICH監(jiān)管機構(gòu)成員應(yīng)在其獲得成員資格后的5年內(nèi)實施上述5個ICH二級指導(dǎo)原則。
按照原國家食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告做出的部署,我國自2018年2月1日起,化學(xué)藥品注冊分類1類、5.1類以及治療用生物制品1類和預(yù)防用生物制品1類注冊申請適用M4;2018年5月1日起,藥物臨床研究期間報告嚴(yán)重且非預(yù)期的藥品不良反應(yīng)適用E2A、M1、E2B(R3);2018年7月1日起,報告上市后藥品不良反應(yīng)適用E2D;2019年7月1日起,報告上市后藥品不良反應(yīng)可適用M1、E2B(R3);2022年7月1日起,報告上市后藥品不良反應(yīng)適用以上技術(shù)指導(dǎo)原則。
據(jù)周思源介紹,ICH二級指導(dǎo)原則的實施主要涉及兩個方面:一是國家藥品監(jiān)管部門按照ICH的標(biāo)準(zhǔn)將CTD作為藥品注冊申請資料要求,與國際接軌方面的工作,主要關(guān)系到《M4:人用藥物注冊申請通用技術(shù)文檔(CTD)》指導(dǎo)原則的實施問題;二是國家藥品監(jiān)管部門按照ICH的標(biāo)準(zhǔn),優(yōu)化和重構(gòu)我國藥品安全性數(shù)據(jù)的收集和監(jiān)測系統(tǒng),與國際接軌方面的工作,主要涉及《E2A:臨床安全數(shù)據(jù)的管理:快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《E2B(R3):臨床安全數(shù)據(jù)的管理:個例安全報告?zhèn)鬏數(shù)臄?shù)據(jù)元素》《E2D:上市后安全數(shù)據(jù)的管理:快速報告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》《M1:監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA)》4個指導(dǎo)原則的實施。
ICH三級指導(dǎo)原則有51個。《ICH大會議事規(guī)則》規(guī)定,三級指導(dǎo)原則應(yīng)盡快實施。周思源對三級指導(dǎo)原則中的重點指導(dǎo)原則相關(guān)情況進行了介紹。他認(rèn)為,E6、E8、E9、E17和E19共5個有效性指導(dǎo)原則,將對全球臨床試驗實踐與管理產(chǎn)生重大變革以及深遠影響,我國需要盡早著手開展相關(guān)準(zhǔn)備工作。
“適用ICH標(biāo)準(zhǔn)將給我國藥物研發(fā)和創(chuàng)新帶來新一輪重大發(fā)展機遇?!敝芩荚粗赋?,既往簡單仿制、簡單創(chuàng)新、增加規(guī)格、改劑型等藥品研發(fā)模式已不適應(yīng)新形勢的要求。企業(yè)應(yīng)按照國際標(biāo)準(zhǔn)提高藥品研發(fā)能力,建立相應(yīng)研發(fā)隊伍、研發(fā)體系和研發(fā)模式。
3、提升創(chuàng)新水平
關(guān)鍵詞 新藥研發(fā) 剔除風(fēng)險化合物 評估團隊
中國藥學(xué)會理事長孫咸澤在論壇開幕式上指出,我國已經(jīng)是醫(yī)藥制造大國,但還不是醫(yī)藥創(chuàng)新的強國。當(dāng)前我國藥品的可及性問題基本上得到了解決,但藥品的質(zhì)量療效與原研藥還存在一定差距。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為創(chuàng)新主導(dǎo)型產(chǎn)業(yè),是全球高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)競爭的焦點,也是我國戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的重要組成部分。技術(shù)源頭創(chuàng)新不僅是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)升級、經(jīng)濟發(fā)展的根本推動力,更是決定國際競爭力的關(guān)鍵因素。
目前,我國醫(yī)藥行業(yè)正處在由仿制藥為主向仿制藥與創(chuàng)新藥并行轉(zhuǎn)化階段。近年來,在國家大力支持下,企業(yè)創(chuàng)新意識不斷增強,Me-too、原創(chuàng)、從國外引進、仿創(chuàng)結(jié)合等創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展。但不容忽視的是,新藥研發(fā)過程中充斥著各種風(fēng)險。
“對于受試者來講,安全性是最大的風(fēng)險;對于新藥申請人來講,一個化合物研究到一半就‘壞掉’了是最大的打擊也是最大的風(fēng)險。新藥研究中,及早發(fā)現(xiàn)不好的化合物非常重要,這就涉及剔除化合物的邏輯和過程?!彼幤穼徳u中心藥理毒理學(xué)部部長王慶利認(rèn)為,候選化合物的去留是新藥研發(fā)過程的關(guān)鍵決策環(huán)節(jié)。不同的新藥申請人有不同的決策機制和策略,通常從立題、有效性/安全性、市場競爭以及自身開發(fā)序列等方面進行考慮。
針對基于安全性方面的化合物剔除策略,王慶利指出,沒有絕對安全的藥物,只是相對于受試者的病情,相對于臨床上已經(jīng)存在的治療措施來講更安全。在出現(xiàn)下列情況時,通常認(rèn)為存在比較高的風(fēng)險:藥物的安全范圍比較窄;毒性作用機制不詳,即一個化合物在動物實驗中出現(xiàn)了某種毒性,但不知道是由什么引發(fā),這種風(fēng)險很大;沒有生物標(biāo)志物可用于臨床監(jiān)測;毒性作用不可逆;毒性作用已知與人相關(guān)等。
“新藥開發(fā)過程就是一個不斷剔除候選化合物的過程,開發(fā)成功的比例很小,新機制、新靶點和全新化合物的開發(fā)風(fēng)險很大?!蓖鯌c利特別強調(diào),Me-too藥物結(jié)構(gòu)相似并不等于安全性、有效性相似,已有藥理機制或假說也不等于就是藥物靶點,對于成藥性的評價應(yīng)貫穿新藥開發(fā)的全過程。他建議企業(yè)建立一支強大的新藥評估與決策團隊?!八幬飫?chuàng)新離不開成熟的研究評價團隊。很多國外制藥企業(yè)都有自己的評估團隊,其中僅外聘專家就有上百人,企業(yè)自己也有上百人的非臨床評估專家。而我國即使是最好的創(chuàng)新企業(yè),評估團隊也就寥寥一二十人。而且這些人主要是跟CRO(合同研究組織)對接,這就等于把自己的命運交給了別人。建立自己的評估團隊,自己做評估非常重要?!?/p>
4、向優(yōu)秀者看齊
關(guān)鍵詞 境外檢查 先進經(jīng)驗
對進口藥品生產(chǎn)企業(yè)進行現(xiàn)場檢查,旨在加強對進口藥品的監(jiān)督管理,規(guī)范進口藥品的生產(chǎn)行為,確保進口藥品質(zhì)量安全。我國自2011年開始派組執(zhí)行境外檢查任務(wù),檢查覆蓋了歐、美、日、韓、印等國家和地區(qū),重點檢查相關(guān)企業(yè)處方工藝標(biāo)準(zhǔn)與注冊申報的一致性,與中國GMP的符合性,出口到我國的產(chǎn)品生產(chǎn)線工藝過程控制以及檢驗要求與出口到其他發(fā)達國家和地區(qū)的產(chǎn)品進行比對,儲存運輸過程驗證等。
江蘇省食品藥品監(jiān)管局藥品生產(chǎn)監(jiān)管處副處長王敦嵐多次執(zhí)行境外檢查任務(wù)。她表示,境外檢查中發(fā)現(xiàn)了不少企業(yè)缺陷。如生產(chǎn)場地擅自變更;部分關(guān)鍵原料因檢測條件不具備而不進行入廠檢驗,僅在后續(xù)生產(chǎn)過程中進行中間體檢測;對采用過熱滅菌的大輸液產(chǎn)品,生產(chǎn)過程微生物控制比較隨意等。但也有很多好的做法值得國內(nèi)企業(yè)學(xué)習(xí)借鑒。如良好的企業(yè)文化,以人為本營造和諧溫馨的工作氛圍;人員相對穩(wěn)定、流動性小;生產(chǎn)檢驗人員操作熟練,減少了許多人為差錯等。
王敦嵐對境外檢查中發(fā)現(xiàn)的好經(jīng)驗進行了總結(jié):一是同一生產(chǎn)線常年生產(chǎn)品種相對單一固定,減少了許多混淆差錯和交叉污染;高活性產(chǎn)品(特別是青霉素類和頭孢菌素類)在同一廠區(qū)生產(chǎn)的情況較少。二是物料、生產(chǎn)和檢驗較多采用物聯(lián)網(wǎng)系統(tǒng),原輔料和檢驗樣品均通過掃碼進入系統(tǒng),計算機化程度較高,能有效防止人為差錯;生產(chǎn)中,不合格供應(yīng)商、不合格中間體無法進入下一道工序;檢驗中,樣品分發(fā)、檢測、留樣、儀器使用日志等追溯性好,便于匯總分析;通過系統(tǒng)自動采集偏差、OOS(檢驗結(jié)果偏差)回顧性分析,達到持續(xù)改進的目的。三是門禁系統(tǒng)按照GMP要求管理(包括權(quán)限設(shè)置、系統(tǒng)驗證),與人員培訓(xùn)和再培訓(xùn)、授權(quán)上崗、高活性和非高活性區(qū)限制進入等要求相關(guān)聯(lián),具有提醒和限制功能。四是廠房和設(shè)施維護較好,公用工程系統(tǒng)穩(wěn)定,設(shè)備密閉性較好,非開口部分較多設(shè)置在一般區(qū),可以有效節(jié)省潔凈區(qū)面積,減少污染,降低能耗。五是驗證不流于形式,如驗證中確保設(shè)備精確度始終高于工藝要求,滅菌柜設(shè)備溫差不超過±0.5℃,以確保滅菌工藝中溫差±1℃始終符合要求;設(shè)備報廢前也開展必要的驗證工作,確保前序產(chǎn)品的質(zhì)量可控。
“在境外檢查中,一是查,二是學(xué),希望把境外企業(yè)好的經(jīng)驗做法帶給國內(nèi)企業(yè),提升民族企業(yè)的國際競爭力?!蓖醵貚拐f。
(責(zé)任編輯:)
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第26期“安安有約——食藥科普大講堂” 美麗520:破解化妝品謠言正當(dāng)時
5月20日,坊間頗具浪漫色彩的一天,廣東省藥品監(jiān)督管理局主辦的第26期“安安有約——食藥科普大講堂活動”在廣州舉行,化妝品專家蔣麗剛《破解化妝品謠言》的專題講座也如期開講。 2019-05-27 09:55科普大講堂
2019-04-28 15:07互聯(lián)網(wǎng)新聞信息服務(wù)許可證10120170033
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