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　　靶向療法給許多肺癌患者帶來(lái)了臨床益處。但對(duì)于部分患者而言，雖然一開(kāi)始會(huì)出現(xiàn)靶向療法帶來(lái)的緩解，但隨著治療進(jìn)展，腫瘤會(huì)變得耐藥。近日，來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的研究者發(fā)現(xiàn)了一種讓肺癌產(chǎn)生獲得性耐藥的機(jī)制，并據(jù)此設(shè)計(jì)出了新的組合療法。這種療法在臨床前研究中展現(xiàn)出了良好的抗癌效果，有望給晚期肺癌患者帶來(lái)新的希望。相關(guān)論文發(fā)表在《自然》子刊《Nature Medicine》上。

　　肺癌是全球癌癥致死的主要原因之一，某些肺癌的特征在于名為EGFR的蛋白質(zhì)發(fā)生突變。EGFR是一種促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的生長(zhǎng)因子受體蛋白，它好比是細(xì)胞信號(hào)途徑上的開(kāi)關(guān)，告訴細(xì)胞何時(shí)適合生長(zhǎng)和分裂（開(kāi)），何時(shí)停止增殖（關(guān)）。在健康狀態(tài)下，EGFR開(kāi)關(guān)受生長(zhǎng)因子緊密調(diào)控，但肺癌中發(fā)現(xiàn)的EGFR突變形式則長(zhǎng)期處于“開(kāi)”的狀態(tài)，這會(huì)導(dǎo)致異常細(xì)胞增殖，并將健康組織轉(zhuǎn)化為癌癥。

　　因?yàn)镋GFR在肺癌發(fā)展中的驅(qū)動(dòng)作用，多種治療肺癌的靶向藥都試圖通過(guò)抑制突變EGFR活性來(lái)抗癌?，F(xiàn)已有多種針對(duì)EGFR的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）上市，第一代包括易瑞沙（gefitinib）和特羅凱（erlotinib）等，第二代則有達(dá)克替尼（dacomitinib）等。這些藥物能為許多患者帶來(lái)臨床益處，但不幸的是，幾乎所有最初受益于TKI治療的患者都會(huì)發(fā)展成獲得性耐藥，病情出現(xiàn)進(jìn)展。其中約一半的患者具有EGFR T790M突變。第三代TKI就注重針對(duì)EGFR T790M突變來(lái)調(diào)節(jié)，比如阿斯利康（AstraZeneca）的小分子靶向藥Tagrisso (osimertinib)，就是目前在美國(guó)首個(gè)且唯一獲批用于治療EGFR T790M突變肺癌的藥物。盡管已有連續(xù)三代日益強(qiáng)效的靶向療法，療效卻難以持久，患者會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)18個(gè)月的緩解，然后腫瘤復(fù)發(fā)，不但具有耐藥性，還比以往更具侵略性。

　　發(fā)生耐藥性的原因之一是腫瘤具有極高的生存能力，它們?cè)谧畛鯐?huì)屈服于靶向療法的沖擊，但之后能重新連接自身的信號(hào)，激活旁逸斜出的生存途徑繼續(xù)存活，逃避靶向藥物的擊殺——這意味著這些肺癌細(xì)胞不再依賴(lài)于EGFR的驅(qū)動(dòng)而存活，因此繼續(xù)用EGFR抑制劑收效甚微。

　　但具體而言，腫瘤細(xì)胞是利用了什么其它信號(hào)通路來(lái)存活的呢？為了確定讓癌細(xì)胞產(chǎn)生獲得性耐藥的因素，研究者對(duì)多種具有突變EGFR的肺癌細(xì)胞系進(jìn)行了試驗(yàn)。他們?cè)隗w外組織培養(yǎng)中用osimertinib或rociletinib處理細(xì)胞誘發(fā)針對(duì)TKI的耐藥性。rociletinib和osimertinib一樣，也是針對(duì)EGFR突變蛋白的第三代TKI。在用藥的最初，這些TKI能抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，但僅僅6周癌細(xì)胞就發(fā)展出了耐藥性。

　　在癌細(xì)胞發(fā)展出耐藥性后，研究人員給它們施用了另外94種藥物，看看是否有其它藥物能逆轉(zhuǎn)這種獲得性耐藥。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與osimertinib或者rociletinib聯(lián)合使用時(shí)，一種針對(duì)名為Aurora Kinase A的蛋白質(zhì)的藥物能夠一次性地殺死癌細(xì)胞！

　　研究者接下來(lái)在動(dòng)物中進(jìn)行了體內(nèi)試驗(yàn)，將晚期肺癌患者的耐藥性腫瘤移植到小鼠中，然后采用TKI治療。他們觀察到了與體外實(shí)驗(yàn)類(lèi)似的結(jié)果：?jiǎn)为?dú)用EGFR抑制劑治療小鼠時(shí)，那些耐藥性腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，但同時(shí)采用靶向EGFR和Aurora Kinase A的聯(lián)合療法時(shí)，耐藥性腫瘤縮小了，并且在小鼠中沒(méi)有觀察到毒性。

　　Aurora Kinase A在腫瘤學(xué)界廣為人知，通常認(rèn)為它與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)，在細(xì)胞減數(shù)分裂和有絲分裂過(guò)程中有重要作用。可惜的是，過(guò)往針對(duì)該激酶進(jìn)行抑制的相關(guān)臨床試驗(yàn)并不順利?，F(xiàn)在研究者發(fā)現(xiàn)，與EGFR不同，Aurora Kinase A不是肺癌的驅(qū)動(dòng)基因，它本身并不能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。因此，僅對(duì)Aurora Kinase A進(jìn)行抑制的治療方案難以阻止癌癥的進(jìn)展。

　　但是，Aurora Kinase A能給惡性腫瘤提供一種逃避死亡的方法。當(dāng)osimertinib和rociletinib關(guān)閉突變EGFR后，不僅會(huì)減緩癌癥的生長(zhǎng)速度，還會(huì)觸發(fā)細(xì)胞的凋亡途徑，讓細(xì)胞自殺死亡。而Aurora Kinase A能夠關(guān)閉細(xì)胞的自殺途徑，并且獨(dú)立于EGFR的狀態(tài)。無(wú)論EGFR的指令是什么，Aurora Kinase A都能沉默細(xì)胞的自殺信號(hào)，從而保證了癌癥的繼續(xù)存活。通過(guò)同時(shí)靶向突變EGFR和Aurora Kinase A，研究者封閉了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)因素和逃生艙，因此能有效地?fù)魵┘?xì)胞。

　　“Aurora Kinase A從未與癌癥耐藥性相關(guān)聯(lián)，它是一種產(chǎn)生耐藥性的新途徑，”論文資深作者，UCSF生物工程和治療科學(xué)系副教授Sourav Bandyopadhyay博士說(shuō)：“我們希望這項(xiàng)工作能夠重新激發(fā)醫(yī)藥公司對(duì)細(xì)胞周期抑制劑，比如Aurora Kinase A抑制劑的興趣，我們相信這類(lèi)分子在與其他靶向治療相結(jié)合時(shí)具有令人驚訝的能力?！?/p>

　　值得一提的是，在這項(xiàng)研究中研究者不僅發(fā)現(xiàn)了一種新的組合療法，他們還發(fā)現(xiàn)了一種生物標(biāo)志物，可以顯示患者是否有可能從針對(duì)EGFR和Aurora Kinase A的聯(lián)合療法中獲益：研究者在多名晚期肺癌患者的耐藥性肺癌活檢組織中發(fā)現(xiàn)了一種名為T(mén)PX2的蛋白質(zhì)表達(dá)水平升高。已知TPX2可以激活A(yù)urora Kinase A。研究者認(rèn)為，TPX2蛋白質(zhì)的水平可以幫助臨床醫(yī)生確定患者的腫瘤是否適用聯(lián)合療法。

　　“隨著越來(lái)越多的患者開(kāi)始用上第三代EGFR抑制劑，我們的工作描繪了一種可能存在于大部分患者中的新耐藥機(jī)制，并且可以使用現(xiàn)有的Aurora激酶抑制劑進(jìn)行靶向治療。我們希望這一結(jié)果能夠促進(jìn)新試驗(yàn)的開(kāi)展，讓具有突變型EGFR的患者可以從中獲益?！盨ourav Bandyopadhyay博士評(píng)論道。

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