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　　納米科學(xué)與生命科學(xué)息息相關(guān)。近年來，國內(nèi)外納米技術(shù)在疾病診斷、治療、監(jiān)測等方面應(yīng)用日益廣泛，納米類藥物相關(guān)產(chǎn)業(yè)進(jìn)展迅猛，新技術(shù)、新應(yīng)用、新成果不斷涌現(xiàn)。與傳統(tǒng)小分子藥物相比，納米類藥物在藥代動力學(xué)行為、被動或主動靶向性、降低毒副作用等方面具有一定優(yōu)勢（比如可改善難溶性藥物的溶解度，有效提高藥物的生物利用度），在惡性腫瘤、再生醫(yī)學(xué)等多種疾病領(lǐng)域顯示出巨大的應(yīng)用潛力，世界各主要國家均將納米類藥物治療作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域重點支持和發(fā)展的方向。黨中央、國務(wù)院和許多地方政府制定了一系列加快生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方針和政策，社會公眾對新技術(shù)、新產(chǎn)品的臨床需求也非常迫切。

　　據(jù)不完全統(tǒng)計，我國已成為世界上納米類藥物治療臨床研究數(shù)量最多的國家之一。鑒于納米類藥物的分子粒徑小，具有特殊的理化性質(zhì)，對藥代動力學(xué)和毒理學(xué)特征的影響，對質(zhì)量控制、藥代分析技術(shù)帶來新的要求，某些常規(guī)毒理學(xué)試驗可能不適用或需要調(diào)整以評價其安全性。納米載體藥物（包括脂質(zhì)體、膠束）或納米類藥物（納米粒）的種類多樣性和理化性質(zhì)特殊性使其治療原理和體內(nèi)代謝特點與傳統(tǒng)小分子或生物大分子藥物有顯著差異，不同類型產(chǎn)品制備工藝的復(fù)雜程度、潛在安全性風(fēng)險等差異較大，加之我國對納米類藥物的監(jiān)管政策不夠明晰，行業(yè)內(nèi)對納米類藥物的屬性如何認(rèn)定、新產(chǎn)品如何轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用等也存在較大爭論，在一定程度上減緩了行業(yè)的持續(xù)健康發(fā)展。因此，針對納米類藥物的特點建立一套科學(xué)的評價體系，以進(jìn)一步增強(qiáng)與生物學(xué)、材料學(xué)等多學(xué)科交叉，加快實現(xiàn)研究成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，對于提高企業(yè)研發(fā)和申報的規(guī)范性，加快質(zhì)量穩(wěn)定、臨床療效好、安全性風(fēng)險可控的產(chǎn)品的上市有重要意義。

　　明確研究方向

　　2019年4月，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）啟動了中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動計劃，“納米類藥物安全性評價及質(zhì)量控制策略探索研究”作為其中一個重點任務(wù)，納入首批九個支持的研究項目范圍，并在當(dāng)年5月舉辦的第三期“科技大講堂”活動中強(qiáng)調(diào)了納米類藥物發(fā)展現(xiàn)狀和監(jiān)管科學(xué)的瓶頸問題，從頂層高度充分顯示出國家藥監(jiān)局對納米類藥物等戰(zhàn)略性生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重視和建立科學(xué)的監(jiān)管體系的決心。

　　為實現(xiàn)上述研究目標(biāo)，在國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊管理司的總體組織協(xié)調(diào)下，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）積極實施，集合了國家納米科學(xué)中心、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部、中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）、國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心（以下簡稱核查中心）等科研和監(jiān)管領(lǐng)域的一流專家力量，召開課題啟動會、階段性推進(jìn)會，就研究內(nèi)容和研究思路等進(jìn)行深入討論，對納米類藥物的質(zhì)量控制要點與難點、臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)展與挑戰(zhàn)、藥代動力學(xué)研究方法與技術(shù)難點、毒理學(xué)評價要求與安全性評價策略等問題進(jìn)行系統(tǒng)研究，并初步建立了涵蓋聚合物納米粒子、膠束、脂質(zhì)體、樹枝狀大分子、金屬納米粒子、固體脂質(zhì)納米粒子等的納米類藥物的質(zhì)量控制研究、臨床前研究、以及臨床安全性和有效性的評價體系以及核查和檢驗技術(shù)規(guī)范。各參與單位基于研究優(yōu)勢和工作基礎(chǔ)，明確了研究分工和研究目標(biāo)，團(tuán)結(jié)合作、齊心協(xié)力做好相關(guān)研究。

　　挖掘研究難點

　　目前，納米類藥物安全性評價及質(zhì)量控制監(jiān)管課題組（以下簡稱課題組）對我國納米類藥物的研究現(xiàn)狀、技術(shù)特點、存在問題和制度障礙進(jìn)行了初步梳理，調(diào)研了國內(nèi)外納米類產(chǎn)品的臨床前和臨床研究情況，初步掌握了我國納米類藥物的發(fā)展趨勢和主要矛盾。

　　納米類藥物研發(fā)相對周期短、風(fēng)險小、投入少、回報率高，已經(jīng)成為國際納米生物醫(yī)學(xué)研究的熱點之一。在ClinicalTrials數(shù)據(jù)庫和中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上已有近300項采用納米劑型在研藥物開展了相關(guān)的臨床試驗。目前，我國納米類藥物的臨床研究在部分疾病領(lǐng)域取得了初步研究成果，但總體上，患者的臨床獲益及產(chǎn)業(yè)發(fā)展?fàn)顩r與國際先進(jìn)水平仍有一定差距，其主要矛盾表現(xiàn)在監(jiān)管體系建設(shè)滯后于產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度、臨床研究的規(guī)范性有待提高、產(chǎn)業(yè)鏈存在較多薄弱環(huán)節(jié)等幾個方面。

　　由于納米類藥物理化性質(zhì)特殊，納米顆粒的粒徑、形狀、排列方式、表面電荷分布和表面化學(xué)就成了決定納米類藥物與其周圍介質(zhì)反應(yīng)效率的關(guān)鍵因素，并與生物環(huán)境（分子、細(xì)胞、器官等層級）存在一系列復(fù)雜的相互反應(yīng)，納米類產(chǎn)品在質(zhì)量控制、藥代特征和安全性評價策略與傳統(tǒng)藥物有明顯區(qū)別，對傳統(tǒng)的藥品監(jiān)管體系提出了較大挑戰(zhàn)。盡管納米類藥物的開發(fā)正逐年增長，但目前國際藥監(jiān)機(jī)構(gòu)對納米類藥物尚無統(tǒng)一認(rèn)識，尚未形成統(tǒng)一監(jiān)管要求，同處于研發(fā)領(lǐng)先位置的美國FDA至今也僅公布了4個相關(guān)指導(dǎo)原則。在國內(nèi)，藥審中心已于2014年就美國FDA與歐盟EMA對納米類藥物開發(fā)的技術(shù)要求與相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行了調(diào)研并發(fā)表刊物供行業(yè)參考。課題組通過調(diào)研不同國家的監(jiān)管政策對產(chǎn)業(yè)發(fā)展的影響，對我國納米類藥物的發(fā)展有幾點啟示：首先，加快納米類藥物的臨床研究已成為各國共識；其次，各國監(jiān)管部門都感受到納米類藥物評價方法的難度和挑戰(zhàn)，認(rèn)識到加快制定納米類藥物監(jiān)管要求的緊迫性，以規(guī)范行業(yè)研發(fā)行為；通過對國外不同監(jiān)管政策的產(chǎn)業(yè)影響的比較研究，為建立適合我國產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀和特點的監(jiān)管模式、完善我國納米類藥物的技術(shù)評價體系，提供了前期的基礎(chǔ)準(zhǔn)備。

　　創(chuàng)新研究格局

　　截至目前，我國已經(jīng)有50多個納米技術(shù)相關(guān)醫(yī)藥產(chǎn)品上市，已上市和在研的納米類藥物主要包括多種脂質(zhì)體（活性成分為阿糖包苷、阿霉素、長春新堿、伊立替康、兩性霉素B等）、PEG化膠束（活性成分為紫杉醇、多西他賽、多柔比星、伊立替康等）、氧化鐵納米顆粒、共軛高分子蛋白以及白蛋白結(jié)合型納米分散分子。我國在納米醫(yī)藥領(lǐng)域的研究正處于從量的增加到質(zhì)的轉(zhuǎn)變關(guān)鍵階段，未來會有更多產(chǎn)品將陸續(xù)提交上市申請。由于納米類藥物的特殊性，盡管已有納米材料的標(biāo)準(zhǔn)品，但尚無納米類藥物標(biāo)準(zhǔn)品，國家納米中心已對納米產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化樣品制備和表征的新方法進(jìn)行了探索，并實現(xiàn)了pg和fg級的檢測靈敏度；四川大學(xué)華西藥學(xué)院也就納米粒子大小、化學(xué)組成、表明結(jié)構(gòu)、親水性、形態(tài)、聚集性、細(xì)胞攝取、蛋白結(jié)合（蛋白冠）等多方面進(jìn)行了表征研究，已形成初步評價策略；中檢院和國家成都新藥安全性評價中心也就納米類藥物的遺傳、免疫、生殖、血液和腎毒性風(fēng)險的評價進(jìn)行了前期的案例調(diào)研準(zhǔn)備；北京大學(xué)藥學(xué)院就納米類藥物的臨床轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀進(jìn)行了數(shù)據(jù)積累和分析；藥審中心也在研擬納米類藥物理化性質(zhì)表征、藥代和毒性特征研究等基本要求和評價原則。課題組將繼續(xù)推進(jìn)納米類藥物的范圍、表征和臨床前安全性評價及質(zhì)量控制要求相關(guān)指南的落地，積極引導(dǎo)行業(yè)規(guī)范發(fā)展。

　　與此同時，為了應(yīng)對行業(yè)內(nèi)對納米類藥物研發(fā)技術(shù)指南的迫切需要，構(gòu)建科學(xué)規(guī)范的審評標(biāo)準(zhǔn)和審評體系，課題組各參與單位密切協(xié)作，在多學(xué)科（細(xì)胞生物學(xué)、毒理學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程、分析化學(xué)）專家的積極配合下，啟動了納米類藥物相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的起草準(zhǔn)備工作，在總結(jié)國內(nèi)外已申報的納米類產(chǎn)品臨床前和臨床研究情況的基礎(chǔ)上，形成了納米類藥物理化性質(zhì)表征要求，探討其非臨床的體外、體內(nèi)模型，藥代動力學(xué)研究方法和內(nèi)容、毒理學(xué)研究內(nèi)容及安全性評價策略、質(zhì)量控制要點及檢驗核查要求和規(guī)范，以更高效地改進(jìn)和增強(qiáng)我國監(jiān)管部門對產(chǎn)品的物理化學(xué)特性、安全性和有效性進(jìn)行評估，以及提高對臨床應(yīng)用的安全性和有效性的預(yù)測能力。

　　藥審中心將充分利用課題平臺和研究成果，強(qiáng)化國際交流合作，加強(qiáng)納米類藥物的臨床轉(zhuǎn)化研究，制定國家納米類藥物評價指南，進(jìn)一步提升我國納米醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新能力，為我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的規(guī)范性和研究水平貢獻(xiàn)力量。

(責(zé)任編輯：龐雪)