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　　在消費(fèi)者使用過程中的納米顆粒特征（如，可變的顆粒尺寸分布）可能區(qū)別于在實(shí)驗(yàn)環(huán)境中建立的顆粒特征（如，穩(wěn)定的顆粒尺寸分布）。納米材料的粒度、尺寸分布/團(tuán)聚狀態(tài)等因素對于確定其危害非常重要，因此，納米材料的實(shí)驗(yàn)環(huán)境應(yīng)覆蓋比非納米材料更大范圍的暴露場景，使得后期能夠外推消費(fèi)者使用該納米化妝品時(shí)的暴露情況（例如不同的粒徑）。

　　納米顆粒的尺寸分布信息對于計(jì)算尺寸依賴的攝入量以及后續(xù)的內(nèi)部暴露量非常重要。多項(xiàng)研究表明納米顆粒的攝入和后續(xù)的體內(nèi)分布可能取決于其顆粒尺寸（Lankveldetal.,2010;Bachleretal.,2015），因此這些顆粒相應(yīng)的尺寸分布需納入考慮。

　　經(jīng)皮暴露量

　　原則上可按照SCCS指南（SCCS/1602/18）所概述的方式計(jì)算納米材料的經(jīng)皮暴露量。但是，由于關(guān)注的指標(biāo)可能是顆粒數(shù)，因此可能需要基于顆粒數(shù)計(jì)算經(jīng)皮暴露量。此外，由于顆粒攝入量取決于顆粒的尺寸大小，因此還應(yīng)考慮化妝品中納米顆粒的尺寸分布，從而可以通過外部暴露量計(jì)算內(nèi)部暴露量。

　　吸入暴露量

　　化妝品原料可能以吸入的方式進(jìn)入人體?；瘖y品原料的可吸入量決定了其肺部暴露量，并且部分吸入組分可沉積在呼吸道中。暴露量或沉積量可以通過吸入物質(zhì)的某些固有特性進(jìn)行歸一化，例如其顆粒尺寸、質(zhì)量、表面積或其他特征。吸入物質(zhì)沉積后，其作用的生物學(xué)靶點(diǎn)可能存在于呼吸道本身（肺各部位的局部暴露），也可能在體內(nèi)其他部位，如通過粘膜纖毛清除而進(jìn)入胃腸道、跨肺泡屏障轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收）異位、通過淋巴或血液循環(huán)進(jìn)行分布（系統(tǒng)暴露）。

　　吸入和沉積的顆粒會不斷地從呼吸道清除。通過粘膜纖毛清除和吞噬作用清除兩種不同的機(jī)制，可以從肺部清除所吸入的不溶性顆粒。另外，游離顆粒可能從肺泡區(qū)域轉(zhuǎn)移進(jìn)入淋巴系統(tǒng)或肺間質(zhì)。根據(jù)可溶性顆粒的親脂性、親水性和/或顆粒大小，它們可能在物理清除之前發(fā)生溶解。通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)納米材料大量存在并聚積在大鼠肺泡中時(shí)，巨噬細(xì)胞無法清除過量的顆粒，該現(xiàn)象稱作“肺負(fù)荷超載”。因此，可能引發(fā)慢性刺激、慢性炎癥和細(xì)胞因子釋放，從而導(dǎo)致局部毒性作用。例如，當(dāng)大鼠吸入大量粉塵導(dǎo)致肺部正常的顆粒清除機(jī)制下降時(shí)，觀察到TiO2納米顆粒（以及其他微粒）的致癌風(fēng)險(xiǎn)。但是，尚未建立大鼠模型“肺負(fù)荷超載”與人類風(fēng)險(xiǎn)評估（例如，肺致癌性）的相關(guān)性，并且在科學(xué)上仍存在爭論。

　　由于只有直徑小于10μm的顆粒和液滴能夠通過吸入進(jìn)入肺部，因此粒徑?jīng)Q定了吸入暴露量。肺中的顆粒沉積取決于顆粒的大小、密度和吸濕性（物質(zhì)從周圍環(huán)境吸附和保持水分子的能力），并且受局部解剖結(jié)構(gòu)和氣流的影響，參見Braakhuis等人（2014）的綜述。根據(jù)該報(bào)告，直徑在10nm-100nm范圍內(nèi)的納米材料能夠優(yōu)先進(jìn)入肺泡區(qū)域。對于上述直徑范圍（10nm-100nm）的顆粒，納米材料的沉積主要取決于納米材料在吸入空氣中的擴(kuò)散（布朗運(yùn)動），而與密度的相關(guān)性較小。對于大于100nm的顆粒（或團(tuán)聚體），擴(kuò)散的可能性較小，其密度更大程度上決定了沉積的位置和程度。

　　同樣，尺寸分布對于計(jì)算經(jīng)吸入的內(nèi)部暴露量至關(guān)重要。顆粒形狀也可能影響在呼吸道中的沉積速率。按照尺寸，《英國采用的歐洲標(biāo)準(zhǔn)BSEN481（1993）》將沉積在肺部不同區(qū)域的顆粒分為三種類型：可吸入顆粒、胸腔顆粒和肺泡顆粒。納米顆粒屬于可吸入顆粒中的更小尺寸分類，稱為超細(xì)顆粒（PM0.1），即具有空氣動力學(xué)直徑dae≤0.1μm的顆粒（英國標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會，1993）。

　　吸入暴露量與擬用作噴霧的產(chǎn)品（SCCS/1539/14）以及存在于膚用產(chǎn)品的揮發(fā)性化妝品原料有關(guān)，可以通過暴露模型或?qū)嶒?yàn)方法進(jìn)行評估。

　　ConsExponano是一種可用于評估納米材料吸入暴露量的模型工具。ConsExponano基于ConsExpo工具（Delmaar和Bremmer，2009）中用于噴霧產(chǎn)品的模塊，該工具最初開發(fā)時(shí)是用于估算噴霧產(chǎn)品中溶解物質(zhì)的暴露量。對該ConsExpo模塊加以改造，使其用于估算納米材料的暴露量，也適用于含有顆粒的其他產(chǎn)品，例如粉末產(chǎn)品。ConsExponano中的核心指標(biāo)是肺泡負(fù)荷，這是基于一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，即吸入納米材料最相關(guān)的影響是誘發(fā)肺泡炎癥（Braakhuisetal.,2014）。決定這種影響的最關(guān)鍵因素是納米材料所引起的肺泡負(fù)荷的量級和持續(xù)時(shí)間。為了估算使用含納米材料的噴霧產(chǎn)品所引起的肺泡負(fù)荷，ConsExponano將兩項(xiàng)模型相結(jié)合：一是估算室內(nèi)空氣中外部氣溶膠濃度的模型，一是估算吸入的氣溶膠在肺泡區(qū)域的沉積和清除情況的模型。ConsExponano提供了基于質(zhì)量的吸入暴露量，同時(shí)，由于納米顆粒暴露量的最合適劑量指標(biāo)仍存在爭論，因此該工具還提供了其他替代性的劑量指標(biāo)，例如顆?？倲?shù)或總表面積（Braakhuisetal.,2015;Duffinetal.,2007;Sayesetal.,2010;Schmidetal.,2009）。

　　對于含有納米材料的噴霧類產(chǎn)品，外部暴露量的另外一種評估方法是測量產(chǎn)品罐噴出的氣霧劑中的粒徑分布。在此基礎(chǔ)上，可以計(jì)算針對尺寸的暴露量。在該方法中，需要對液滴大小以及液滴中納米材料的分布進(jìn)行詳細(xì)表征（Lorenzetal.,2011）。僅僅確定所產(chǎn)生的液滴尺寸分布是不夠的，還需要補(bǔ)充經(jīng)干燥后殘留氣溶膠顆粒的尺寸分布。此外，應(yīng)對用于試驗(yàn)的噴霧進(jìn)行選擇，使其覆蓋氣溶膠產(chǎn)生的最壞情況（即，通常為極小液滴的最大化分布）。為此，必須考慮噴霧罐、噴霧嘴和噴霧配方對所生成氣霧劑的液滴尺寸分布的影響，并因此影響可吸入顆粒的粒徑分布。

　　當(dāng)噴霧中的液滴尺寸分布小到足以到達(dá)肺部時(shí)，需要計(jì)算納米顆粒的沉積量。多項(xiàng)模型可用于估算氣溶膠和/或顆粒的總體和局部肺沉積量，例如人體呼吸道模型（HRTM）（國際放射防護(hù)委員會-ICRP,1994,2002a,b）、NCRP模型（全國輻射防護(hù)與測量委員會）、IDEAL模型（氣霧入肺/離肺的吸入、沉積和呼出）或MPPD模型（多路徑顆粒劑量測定法）。

　　在這些方法中，HRTM（ICRP1994,2002a,b）和MPPD（Asgharianetal.,1995;Asgharianetal.,2001;Casseeetal.,2002）是使用最為廣泛的兩個(gè)模型。HRTM模型是基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的半經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ停糜谠诹己每刂茥l件下的人體內(nèi)顆粒局部沉積（請參見第4.4.2.2節(jié)）。例如，Lorenz等人（2011）已將其用于噴霧劑中納米顆粒的實(shí)踐，根據(jù)噴霧的粒徑分布計(jì)算出了呼吸道各個(gè)區(qū)域的特定外部暴露量。其他研究人員也開發(fā)了類似的、更加用戶友好的劑量測定軟件，例如MPPD模型。

　　HRTM模型是由ICRP開發(fā)，可用于估算呼吸道中吸入顆粒的沉積劑量。它是基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的半經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ停糜谠诹己每刂茥l件下的人體內(nèi)顆粒局部沉積。該模型將呼吸道分為兩個(gè)部分（見圖）：胸外（ET）氣道和胸腔（TH）氣道。胸腔區(qū)域包括支氣管（BB：氣管，支氣管）、細(xì)支氣管（bb）、肺泡間質(zhì)區(qū)域（AI）（即氣體交換區(qū)域，氣道生成）和胸腔淋巴結(jié)。胸外區(qū)域是鼻前通道（ET1）、鼻后通道、咽和喉（ET2）以及胸外淋巴結(jié)。

圖：HRTM模型對呼吸道區(qū)域的定義

　　ET1：包括前鼻通道的胸外區(qū)域；ET2：包括后鼻道、咽和喉的胸外區(qū)域；BB：支氣管區(qū)域；bb：細(xì)支氣管區(qū)域；AI：肺泡間質(zhì)區(qū)域。圖摘自ICRP出版物89（圖5.1，第88頁，2002a）

　　HRTM模型可評估所有尺寸顆粒（0.6nm–100mm）在每個(gè)區(qū)域中的沉積比例。對于胸外（ET）區(qū)域，測得的沉積效率與粒徑和空氣流量的特征參數(shù)有關(guān)，并按解剖尺寸縮放以預(yù)測不同解剖條件下（例如年齡、性別）的沉積情況。對于胸腔（TH）氣道，一項(xiàng)理論模型用于計(jì)算支氣管、細(xì)支氣管和肺泡間質(zhì)區(qū)域中每個(gè)區(qū)域的顆粒沉積，并量化受試者肺部大小和呼吸頻率的影響。

　　該模型描述了從呼吸道清除顆粒的幾種途徑。沉積在ET1中的部分顆粒能夠通過鼻吹氣等外部方法清除。在其他區(qū)域，清除方式可包括顆粒向消化道運(yùn)動（粘膜纖毛運(yùn)送）、淋巴系統(tǒng)清除（顆粒向引流淋巴結(jié)的運(yùn)送）以及呼吸道顆粒中的物質(zhì)吸收進(jìn)入血液，具體取決于沉積顆粒的物理和化學(xué)形式。HRTM模型默認(rèn)在ET1區(qū)域中沒有吸收發(fā)生，并默認(rèn)在其他肺部所有區(qū)域（包括淋巴結(jié)）的吸收速率相同。在不同的評估中可以設(shè)定不同的默認(rèn)值。

　　MPPD模型是另一個(gè)沉積模型。該確定性模型可以計(jì)算整個(gè)人體肺室中的顆粒沉積總體情況。相比于ICRP模型，MPPD模型允許選擇不同的粒徑范圍和暴露條件，并允許在大鼠、恒河猴、小鼠、豬、綿羊和人類之間選擇接受暴露的物種。這使得該模型能夠模擬在不同吸入場景下的顆粒沉積，并將暴露于氣溶膠的受試者的年齡等因素納入考慮范圍。

　　質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑（MMAD）和幾何標(biāo)準(zhǔn)差（GSD）確定了在呼吸系統(tǒng)中的沉積部位。大顆?；蛞旱瓮ㄟ^撞擊沉積在肺的上呼吸道中（口咽和氣管支氣管區(qū)域），這些區(qū)域的氣流速度高且呈湍流。0.5-5μm粒徑的顆粒通過沉降的方式沉積在細(xì)支氣管末端和肺泡區(qū)域。GSD值越大，氣溶膠在呼吸道中的沉積位置越多。納米顆?？梢缘竭_(dá)肺泡腔并沉積在肺泡中，部分顆粒由于仍分散在吸入的空氣中，因此也同樣會被呼出。

　　經(jīng)口暴露量

　　經(jīng)口暴露與牙膏、漱口水或口紅等產(chǎn)品類別有關(guān)，因?yàn)檫@些產(chǎn)品可能會被誤食。對于經(jīng)口暴露量的計(jì)算，納米材料與其他化妝品原料的計(jì)算方法原則上相同。

　　不同的是，由于胃中的低pH值和整個(gè)胃腸道中的高離子強(qiáng)度，納米顆粒的大小和團(tuán)聚狀態(tài)可能發(fā)生變化，甚至可能失去其納米獨(dú)有的特性，例如發(fā)生分解或溶解。這類納米材料的性質(zhì)和作用與相應(yīng)離子的性質(zhì)和作用更相似（Oberd?rster,2000；Utembeetal.,2015），因此一旦失去納米屬性，就無需再考慮其納米方面的問題。EFSA（2018）認(rèn)為，以下幾種特征可能顯示失去納米特性、進(jìn)而降低了納米材料的暴露機(jī)會：在水、食品基質(zhì)或胃腸液中的高降解率；（生物）可降解為非納米尺寸產(chǎn)品；形成較大的聚集體（>100nm）；納米顆粒固定或嵌于其他基質(zhì)中（例如，用作食品接觸材料的聚合物復(fù)合材料）。

　　因此，建議首先測試在胃腸道條件下納米材料或納米級降解產(chǎn)物是否仍以納米顆粒形式存在。例如，可以通過體外消化試驗(yàn)進(jìn)行模擬測試（EFSA,2018）。另外，納米材料在其他模擬體液中（例如，在溶酶體條件下）的一般生物降解性信息同樣或可說明納米材料在胃腸道條件下是否穩(wěn)定（Utembeetal.,2015），進(jìn)而是否可以被吸收并在體內(nèi)積累。

　　由于可能經(jīng)口暴露的納米材料非常少，因此，在實(shí)際情況中對胃腸道的局部作用可能較為有限。但是也可能存在例外，比如，有報(bào)道稱TiO2-納米顆粒暴露與結(jié)腸炎之間存在關(guān)聯(lián)（Bouwmeester等2018年論文及其引用的參考文獻(xiàn)）。在不具備納米材料生物降解信息的情況下，如果由“外部”胃腸道暴露量計(jì)算基于質(zhì)量的系統(tǒng)暴露量，需假定所有納米材料是以添加至產(chǎn)品中的相同形式攝取。

　　﹝本文翻譯自譯文《化妝品中納米材料安全評估指南》——?dú)W盟消費(fèi)者安全科學(xué)委員會（2019年10月版）﹞

　　（深圳市藥品檢驗(yàn)研究院劉杵勝，王曉煒；中國食品藥品檢定研究院化妝品安全技術(shù)評價(jià)中心蘇哲，王鋼力；中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所張海元）

(責(zé)任編輯：龐雪)