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《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GMP)第二條規(guī)定，企業(yè)應當建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預定用途的有組織、有計劃的活動。隨著現(xiàn)代創(chuàng)新技術(shù)及管理手段在制藥業(yè)的應用，質(zhì)量管理理念也在不斷發(fā)展，經(jīng)歷了從質(zhì)量檢驗到過程控制再到實施質(zhì)量管理體系三個階段。質(zhì)量管理體系是通過對產(chǎn)品的整個生命周期中影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素進行管理，從而對產(chǎn)品的質(zhì)量提供了全面有效的保證。

藥品生產(chǎn)企業(yè)必須依據(jù)自身的特點建立質(zhì)量管理體系，并保證其有效實施和不斷完善，以確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。筆者結(jié)合平時監(jiān)管實踐，談談企業(yè)建立并有效實施質(zhì)量管理體系的體會。

有效而健全的組織機構(gòu)和足夠數(shù)量及適當資質(zhì)的人員是質(zhì)量管理的保證

作為藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須建立與藥品生產(chǎn)相適應的組織機構(gòu)，并能有效運行。應當設立獨立的質(zhì)量管理部門，負責質(zhì)量保證（QA）和質(zhì)量控制（QC）。

QA負責各種質(zhì)量標準、操作規(guī)程的審核批準，藥品生產(chǎn)全過程的監(jiān)督與控制，偏差和OOS的調(diào)查及處理，原輔包和成品檢驗報告的簽發(fā)。QC負責檢驗方法的建立及質(zhì)量標準的起草，原輔包和成品的取樣、檢驗及檢驗報告的提供，且對結(jié)果的準確性及真實性負責。在生產(chǎn)企業(yè)管理層中的關(guān)鍵崗位，如生產(chǎn)管理負責人、質(zhì)量管理負責人、質(zhì)量授權(quán)人，必須具有藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少三到五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，接受過相關(guān)的專業(yè)知識培訓。應當明確規(guī)定每個部門和每個崗位的職責，并保證所有人員如車間QA人員、倉庫管理人員、設備管理人員等明確并理解自己的職責，熟悉與其職責相關(guān)的要求，并接受必要的培訓，包括上崗前培訓和繼續(xù)培訓，才能對產(chǎn)品質(zhì)量起到有效的保障作用。

案例：筆者在檢查某企業(yè)時，發(fā)現(xiàn)其質(zhì)量管理部門不是明確的獨立機構(gòu)，缺乏真正的決定權(quán)，有證據(jù)表明質(zhì)量管理部門的決定常被生產(chǎn)部門或管理層否決；生產(chǎn)管理負責人無藥學或相關(guān)專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經(jīng)驗；中藥飲片檢驗人員的顯微鑒別操作不熟練，調(diào)閱電腦中顯微鑒別記錄圖片，有些圖片不能明顯反映相應的顯微特征；QC檢驗人員進行中藥飲片總灰分項目實際操作與電阻爐SOP規(guī)定不一致。

系統(tǒng)而全面的質(zhì)量管理體系文件是企業(yè)各項質(zhì)量活動的基本要素

文件管理是質(zhì)量管理體系的基本要素，可保證企業(yè)各項質(zhì)量活動有法可依、有章可循，使質(zhì)量管理手段和方法制度化、程序化。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。

企業(yè)必須建立文件管理的操作規(guī)程，系統(tǒng)地設計、制定、審核、批準和發(fā)放文件。操作規(guī)程的表述必須嚴謹、沒有歧義，操作性強，比如物料的領用和傳遞、設備的維護和清潔、潔凈區(qū)的更衣、產(chǎn)品的檢驗、偏差的處理等，才能保證所有人都能按照同樣的程序執(zhí)行相同的操作。SOP還需要在后來的生產(chǎn)過程中參照實際生產(chǎn)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗，不斷對其進行更新和完善。鼓勵生產(chǎn)企業(yè)按照生產(chǎn)批號編制標準操作指導書（SOI），可使生產(chǎn)過程中的所有SOP按照工藝流程串起來，這樣就可按照SOI進行各種操作，既可保證所有人員執(zhí)行相同的操作，又可杜絕對生產(chǎn)中出現(xiàn)的異常情況隱瞞不報現(xiàn)象。與GMP有關(guān)的所有文件必須經(jīng)質(zhì)量管理部門審核批準，文件的內(nèi)容應當與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關(guān)要求一致。批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄必須真實可靠，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制和質(zhì)量保證等活動可以追溯。

案例：某企業(yè)現(xiàn)場進行板藍根顆粒的制粒工序，其批生產(chǎn)記錄未記錄干混和濕混的時長以及搖擺制粒機使用篩網(wǎng)的目數(shù)；骨肽注射液稀配工序是用液位計量，批記錄中未記錄實際配液的液位高度，而是記錄換算后的數(shù)值。

嚴格而規(guī)范的過程控制是保證產(chǎn)品質(zhì)量的必要手段

1、必須有符合生產(chǎn)要求和受控的設施設備

廠房設施的合理布局、建造施工以及必要的維護能夠為藥品的生產(chǎn)和貯存等提供可靠保障，可以最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯。設備的生命周期從設計選型到采購、安裝、測試、操作、維護、變更直至退役的全過程，質(zhì)量體系中應具備相應系統(tǒng)對其進行控制和管理，確保它們始終處于一種穩(wěn)定的受控狀態(tài)，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕,不得與藥品發(fā)生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品,如高致敏性藥品、生物制品,必須采用專用或獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設備，如青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓；生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品、高活性化學藥品必須使用獨立的空氣凈化系統(tǒng)和設備,并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開。應當確保生產(chǎn)和檢驗使用的關(guān)鍵衡器、量具、儀表、記錄和控制設備以及儀器經(jīng)過校準,所得出的數(shù)據(jù)準確、可靠。

案例：某企業(yè)發(fā)酵蟲草菌粉C線物料進出口與貨梯之間無防鼠設施；綜合提取車間H區(qū)流浸膏收膏潔凈區(qū)內(nèi)走廊墻壁部分有銹跡；前處理車間ST-005熱風循環(huán)烘箱CT-C溫度表顯示故障，不能顯示實際工作溫度；停產(chǎn)的舒巴坦鈉原料藥車間A17室與走廊間的壓差表故障，顯示為25Pa，不能歸零。

2.必須執(zhí)行物料請驗及產(chǎn)品放行制度

藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料必須符合相應的質(zhì)量標準，必須有物料和產(chǎn)品批準放行的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。物料和產(chǎn)品的處理應當按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄，物料供應商的確定及變更應當進行質(zhì)量評估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準后方可采購，產(chǎn)品的放行必須完成所有必需的檢驗并對每批藥品進行質(zhì)量評價。

案例：某企業(yè)于2019年3月18日啟動變更增加主要物料L-脯氨酰胺供應商某公司，并于2019年7月13日購入該原料2527kg投入使用，但評估尚未完成審批流程；企業(yè)將處于待驗狀態(tài)的復方聚乙二醇電解質(zhì)散（Ⅰ）放在成品合格區(qū)。

3.必須強化藥品生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制和管理

所有藥品的生產(chǎn)和包裝必須按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作，每批產(chǎn)品應當檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設定的限度，如有差異，必須查明原因，確認無潛在質(zhì)量風險后，方可按照正常產(chǎn)品處理。每次生產(chǎn)結(jié)束后應當進行清場，確保設備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)操作前，應當對前次清場情況進行確認，還應當核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。生產(chǎn)過程中應當盡可能在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品，采用階段性生產(chǎn)方式，設置必要的氣鎖間和排風，空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應當有壓差控制，液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應當在規(guī)定時間內(nèi)完成。

案例：某企業(yè)前處理車間、固體制劑車間等多處可見蚊蟲；綜合提取車間H區(qū)溶膏間夾層鍋攪拌槳有污垢，清潔不徹底；原料藥潔凈區(qū)重結(jié)晶間清潔后的離心機有藥粉殘留；固體制劑車間中的瓶裝間（潔凈區(qū)）與外包區(qū)域（非潔凈區(qū)）之間有傳送帶通道，未安裝壓差計。

4.必須評估任何偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響

各部門負責人應當確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、檢驗方法和操作規(guī)程，防止偏差產(chǎn)生。必須建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施。任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標準、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況必須及時記錄，并評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響?？筛鶕?jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分為重大偏差和次要偏差，對重大偏差的評估還應當考慮是否需要對產(chǎn)品進行額外的檢驗以及對產(chǎn)品有效期的影響，必要時，對涉及重大偏差的產(chǎn)品進行穩(wěn)定性考察。

案例：某企業(yè)偏差處理報告DH-1903-01中金銀花含量測定時峰面積偏低，偏差分析原因是供試品溶液制備過程與標準核對時發(fā)現(xiàn)超聲處理時將超聲儀設置為：功率180W，頻率20kHz，30分鐘；而標準要求為超聲處理功率250W，頻率35kHz，30分鐘。在預防糾正措施中未在批檢驗記錄中對超聲功率和頻率參數(shù)進行核對。某企業(yè)第一次發(fā)生OOS的檢驗原始記錄未歸入OOS調(diào)查記錄中。

5.必須建立CAPA系統(tǒng)

企業(yè)必須建立CAPA系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進行調(diào)查并采取糾正和預防措施，調(diào)查的深度和形式應當與風險的級別相適應。CAPA系統(tǒng)應當能夠增進對產(chǎn)品和工藝的理解，改進產(chǎn)品和工藝，調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因。建立CAPA，不僅要糾正某一個體性的缺陷，而且要找到導致缺陷的根本原因，采取主動性預防措施，防止同類缺陷再次發(fā)生。例如，同一設備反復發(fā)生故障，重復出現(xiàn)質(zhì)量投訴，這種情況預示著程序本身可能存在缺陷，就單一偏差或投訴所采取的糾正措施不足以防止此類問題再次發(fā)生，這就需要采取一個系統(tǒng)化的管理方式，從更廣和更深的層面分析原因并采取措施。

案例：某飲片生產(chǎn)企業(yè)針對竹茹（批號：20200801）、大薊（批號：20200401）、凈山楂（批號：20200601）、龍骨（批號：20201201）抽檢結(jié)果不符合規(guī)定的情況僅進行了實驗室成品檢驗情況的調(diào)查，但未調(diào)查與產(chǎn)品工藝、倉儲條件、原藥材等有關(guān)的原因。

（作者系江西省、吉林省藥監(jiān)局藥品檢查員，副主任藥師、執(zhí)業(yè)藥師）

(責任編輯：陸悅)