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近期，隨著ChatGPT、DeepSeek等人工智能大模型的飛躍式發(fā)展，AI制藥再次成為行業(yè)焦點(diǎn)。

AI制藥是指將機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、自然語言處理和大數(shù)據(jù)等人工智能技術(shù)與傳統(tǒng)制藥環(huán)節(jié)相結(jié)合，通過從頭生成、虛擬篩選和數(shù)據(jù)交叉比對等方式，提升新藥研發(fā)效率的制藥方式。

AI制藥基于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證、候選化合物發(fā)現(xiàn)等傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)流程，在深度學(xué)習(xí)和強(qiáng)化學(xué)習(xí)等方法加持下，對虛擬篩選和從頭分子生成起到關(guān)鍵作用。

投融資活躍度曲折上升

傳統(tǒng)制藥成本高、耗時(shí)長，藥物發(fā)現(xiàn)難度日益增加。按照行業(yè)普遍規(guī)律，一款新藥從最開始的藥物發(fā)現(xiàn)到最終上市，平均耗時(shí)超過10年，投入超過10億美元。在傳統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)階段，先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)高度依賴研究人員的經(jīng)驗(yàn)，篩選失敗率高。根據(jù)Frost& Sullivan（弗若斯特沙利文）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，從靶點(diǎn)到苗頭化合物篩選，再到先導(dǎo)化合物優(yōu)化，藥物發(fā)現(xiàn)的整體成功率為51%。近年來，隨著常見蛋白質(zhì)或通路幾乎被開發(fā)完全，使用傳統(tǒng)方法找到新分子的難度越來越大。

相較傳統(tǒng)的新藥開發(fā)需要大量資金投入和長時(shí)間試驗(yàn)，機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、生成式AI等AI技術(shù)可以快速學(xué)習(xí)海量數(shù)據(jù)，通過重新設(shè)計(jì)分子、預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)等方式，顯著提升新藥研發(fā)效率和質(zhì)量，降低制藥過程中每個(gè)步驟的失敗率和研發(fā)成本。

AI制藥最早可以追溯到20世紀(jì)興起的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)。1966年，分子生物學(xué)家賽勒斯·利文索爾將計(jì)算機(jī)模擬與分子圖像相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了蛋白質(zhì)和核酸結(jié)構(gòu)可視化，標(biāo)志著計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的開始。近年來，隨著數(shù)據(jù)、算法和新技術(shù)的不斷產(chǎn)生，“AI+制藥”快速發(fā)展。AlphaFold2的發(fā)布以及ChatGPT對AI領(lǐng)域的刺激，帶動(dòng)AI制藥行業(yè)的投融資熱情。雖然近年醫(yī)藥行業(yè)整體投融資遇冷，但AI制藥的投融資活躍度在2016—2023年整體呈現(xiàn)曲折上升趨勢。

市場空間有望擴(kuò)展

目前，AI技術(shù)對新藥研發(fā)的賦能主要體現(xiàn)在逐步遞進(jìn)的三個(gè)層次，即“研發(fā)效率提升—臨床試驗(yàn)成功率提升—制藥范式改變”，從而創(chuàng)造更多市場空間。

研發(fā)效率提升方面，根據(jù)Statista數(shù)據(jù)，2023年，全球制藥行業(yè)研發(fā)總支出超過3000億美元，其中藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究占比約為25%，市場規(guī)模為800億美元。目前，多數(shù)頭部AI制藥企業(yè)可以將藥物發(fā)現(xiàn)效率提升50%以上，有足夠的動(dòng)力將現(xiàn)有藥物發(fā)現(xiàn)流程逐步AI化。同時(shí)，AI技術(shù)可輔助找到更多新的藥物靶點(diǎn)和成藥分子，擴(kuò)容藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前市場。按照滲透率50%估算，預(yù)計(jì)AI制藥在研發(fā)效率提升方面的遠(yuǎn)期市場空間在400億美元以上。

臨床試驗(yàn)成功率提升方面，根據(jù)IQVIA（艾昆緯）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，目前，新藥從臨床前分子研究到通過臨床試驗(yàn)最終上市，成功率僅為10%。2023，全球藥物臨床試驗(yàn)市場規(guī)模約為1500億美元，而創(chuàng)新藥市場規(guī)模已達(dá)到10000億美元。僅按照AI技術(shù)將臨床試驗(yàn)成功率提升10%計(jì)算，仍可在現(xiàn)有研發(fā)管線基礎(chǔ)上獲得多1倍的新藥數(shù)量。此外，由于臨床試驗(yàn)費(fèi)用中有相當(dāng)高的部分屬于失敗成本，成功率的提高還將顯著減少損失。綜合估算，AI制藥在臨床試驗(yàn)成功率提升方面的遠(yuǎn)期市場空間在1000億美元左右。

制藥范式改變方面，遠(yuǎn)期來看，AI制藥有望徹底改變制藥范式，推動(dòng)藥物從傳統(tǒng)制劑（口服制劑和注射劑）向細(xì)胞、基因療法、動(dòng)態(tài)藥物轉(zhuǎn)變。

——個(gè)性化精準(zhǔn)治療。未來，AI制藥有望通過對癌細(xì)胞樣本的快速高精度表型分析，實(shí)現(xiàn)超高速的藥物開發(fā)，并在癌細(xì)胞發(fā)展的不同階段進(jìn)行連續(xù)個(gè)性化精準(zhǔn)治療，實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞的實(shí)時(shí)抑制和清除。這將對癌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)控制，加快人類攻克癌癥的進(jìn)程。

——?jiǎng)討B(tài)蛋白質(zhì)藥物。如今，AI技術(shù)已經(jīng)在蛋白質(zhì)折疊預(yù)測中展現(xiàn)出良好表現(xiàn)，未來有望用于設(shè)計(jì)可在不同環(huán)境下改變構(gòu)象的動(dòng)態(tài)蛋白質(zhì)藥物。例如，通過AI訓(xùn)練模型預(yù)測蛋白質(zhì)在特定生理?xiàng)l件下的功能改變情況，開發(fā)具備動(dòng)態(tài)響應(yīng)能力的藥物。

——新型基因治療。AI模型可以分析人體內(nèi)實(shí)時(shí)的基因表達(dá)或環(huán)境信號(hào)，自動(dòng)啟動(dòng)或關(guān)閉某些關(guān)鍵基因?？删幊趟幬锬軌騽?dòng)態(tài)響應(yīng)疾病狀態(tài)的變化，在不同階段激活或抑制不同基因，提供更精準(zhǔn)的基因治療。

根據(jù)IQVIA《2023年全球藥品支出回顧和展望》，2030年，全球醫(yī)藥市場規(guī)模將突破20000億美元。按照20%的滲透率計(jì)算，大量未被滿足的臨床需求和現(xiàn)有藥物優(yōu)化將帶來更多增量，AI制藥在制藥范式改變方面的市場空間預(yù)計(jì)在4000億美元以上。

聚焦研發(fā)早期階段

目前，AI制藥仍在傳統(tǒng)制藥框架下進(jìn)行，主要集中在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究兩個(gè)階段，涉及靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證、候選化合物發(fā)現(xiàn)、ADMET（藥物吸收、分配、代謝、排泄和毒性）預(yù)測，以及制劑、晶型設(shè)計(jì)等。

靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)是新藥發(fā)現(xiàn)中的關(guān)鍵步驟，識(shí)別正確的藥物靶點(diǎn)對于開發(fā)臨床有效療法至關(guān)重要。傳統(tǒng)制藥的靶點(diǎn)識(shí)別主要分為實(shí)驗(yàn)、多組學(xué)方法和計(jì)算方法；AI通過分析和整合不同來源、種類繁多、結(jié)構(gòu)各異的信息，協(xié)助科研人員深入理解疾病的成因。例如，AI能夠從免疫反應(yīng)、信號(hào)傳導(dǎo)路徑和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)等不同層面，識(shí)別出潛在治療目標(biāo)和關(guān)鍵生物途徑。此外，AI還能夠構(gòu)建藥物與疾病之間相似性和聯(lián)系的參考網(wǎng)絡(luò)，幫助研究人員發(fā)現(xiàn)合適的治療目標(biāo)。一旦確定了這些目標(biāo)，AI可以建立相應(yīng)生物學(xué)模型，為后續(xù)藥物篩選工作奠定基礎(chǔ)。相較傳統(tǒng)制藥模式已知靶點(diǎn)和疾病模型的局限性，AI在搜索的廣度上遠(yuǎn)超科研人員經(jīng)驗(yàn)，有助于提高創(chuàng)新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的可能性。

虛擬篩選和化合物生成是AI發(fā)現(xiàn)候選化合物的主要手段，AI制藥可為從苗頭化合物生成和篩選到臨床前候選藥物生成和篩選全流程賦能。

候選化合物發(fā)現(xiàn)是指針對特定靶點(diǎn)生成具有一定藥理活性或生物活性的化合物分子，并通過逐步篩選和修飾最終得到具有高開發(fā)價(jià)值、可以推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段的化合物。該過程包括苗頭化合物、先導(dǎo)化合物以及臨床前候選化合物的生成和篩選。

在苗頭化合物生成和篩選環(huán)節(jié)，AI可通過深度學(xué)習(xí)，依據(jù)QSAR/QSPR（量化構(gòu)效/構(gòu)性關(guān)系分析）等基礎(chǔ)理論，以量子力學(xué)的精確度對候選分子庫中的小分子開展計(jì)算模擬，然后進(jìn)行評分和篩選。例如，晶泰控股開發(fā)了一種結(jié)合AI和計(jì)算化學(xué)識(shí)別苗頭化合物的工作流程，得到了116個(gè)靶向PI 5P4K-β的候選化合物。

先導(dǎo)化合物生成和篩選是藥物設(shè)計(jì)的核心環(huán)節(jié)。在此環(huán)節(jié)，苗頭化合物需要經(jīng)過基團(tuán)替換、骨架躍遷等方法，并通過DMTA（設(shè)計(jì)—合成—測試—分析）的反復(fù)循環(huán)來提升生物活性和成藥性等，進(jìn)而生成先導(dǎo)化合物。采用傳統(tǒng)方法，先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)和優(yōu)化高度依賴科研人員經(jīng)驗(yàn)，需要耗費(fèi)大量的人力和資源。雖然計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)可以通過部分模擬DMTA循環(huán)，加速先導(dǎo)化合物活性優(yōu)化過程，并實(shí)現(xiàn)高精度的結(jié)果預(yù)測，但需要耗費(fèi)較多計(jì)算資源，且配置與體系搭建過程復(fù)雜，限制了其在先導(dǎo)化合物生成和篩選中的應(yīng)用。AI制藥通過深度學(xué)習(xí)和端到端化合物生成的方法，有望開發(fā)出兼顧速度、精度與易用性的先導(dǎo)化合物活性優(yōu)化方法。例如，中國科學(xué)院上海藥物研究所科研人員提出了一種先導(dǎo)化合物優(yōu)化的人工智能方法PBCNet，采用孿生圖卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)來預(yù)測相對結(jié)合親和力。

在臨床前候選藥物生成和篩選環(huán)節(jié)，優(yōu)化后的化合物分子將進(jìn)行物化性質(zhì)預(yù)測，并在細(xì)胞中驗(yàn)證后進(jìn)一步優(yōu)化。臨床前研究和臨床研究需在動(dòng)物和人體中測評藥物效果，為降低后期效果差異可能導(dǎo)致的研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)，此環(huán)節(jié)通常會(huì)引入ADMET性質(zhì)預(yù)測模型，同時(shí)結(jié)合動(dòng)物和人體試驗(yàn)特性預(yù)測相關(guān)指標(biāo)。由于藥物發(fā)現(xiàn)階段主要依賴細(xì)胞模型或活體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，與動(dòng)物和人體試驗(yàn)結(jié)果可能存在一定偏差，這種偏差會(huì)增加研發(fā)失敗的可能性。借助AI模型可以在更早階段考慮動(dòng)物和人體試驗(yàn)的關(guān)鍵影響因素，增強(qiáng)ADMET模型的實(shí)用性，為后續(xù)環(huán)節(jié)節(jié)省研發(fā)成本。

?（作者單位：中信證券）

(責(zé)任編輯：周雨同)