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今年初，艾伯維宣布以超16億美元與生物技術(shù)公司Neomorph達成合作，就腫瘤和免疫學的多個靶點開發(fā)新型分子膠蛋白降解劑。這筆交易，讓分子膠再次站在全球的聚光燈下。

此前，分子膠的布局主要集中在IKZF1/3靶點，適應(yīng)證為多發(fā)性骨髓瘤（MM）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）等血液腫瘤。目前，全球藥企正在不斷拓展分子膠的應(yīng)用范圍，新發(fā)現(xiàn)GSPT1、RBM3、PRMT5等靶點，覆蓋實體瘤、自身免疫性疾病等領(lǐng)域。

憑借獨特的作用機制和廣闊的應(yīng)用前景，分子膠逐漸成為跨國藥企（MNC）必爭的下一個黃金賽道，諾誠健華、恒瑞醫(yī)藥、正大天晴等國內(nèi)藥企也進入了這一賽道。

跨國藥企紛紛布局

分子膠降解劑臨床應(yīng)用廣泛，且覆蓋眾多疾病領(lǐng)域，市場潛力巨大。據(jù)不完全統(tǒng)計，2023—2024年，分子膠領(lǐng)域已產(chǎn)生13筆交易，總交易金額超過180億美元，合作方不乏默沙東、羅氏、百時美施貴寶（BMS）、武田等MNC巨頭（詳見表）。

2019年，BMS豪擲740億美元收購美國著名生物技術(shù)公司新基，囊括了分子膠降解劑來那度胺、泊馬度胺等產(chǎn)品管線。根據(jù)西南證券研報數(shù)據(jù)，來那度胺2005—2023年累計銷售額高達近900億美元；泊馬度胺的年銷售額保持在30億美元左右。盡管目前已獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市的分子膠降解劑僅有寥寥幾款，但這兩款度胺類藥物強勁的銷售表現(xiàn)，充分驗證了分子膠賽道是MNC的必爭之地。

從更深層次看，分子膠賽道的爆發(fā)離不開其獨特的作用機制和治療優(yōu)勢。與靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）一樣，分子膠也屬于蛋白降解劑的技術(shù)路線之一。盡管兩者作用機制類似，但結(jié)構(gòu)和藥學性質(zhì)存在較大差異。

PROTAC在構(gòu)造上與抗體偶聯(lián)藥物（ADC）有一定的相似之處，也可分為3部分，即POI配體連接靶蛋白，通過linker與E3連接酶配體連接，通過誘導(dǎo)E3連接酶和靶蛋白連接，泛素化靶蛋白進而將靶蛋白降解。不過，由于PROTAC分子量較大，難以實現(xiàn)口服給藥，存在較大的技術(shù)挑戰(zhàn)。而分子膠是通過改變E3連接酶和目標蛋白之間的接觸面，從而促進二者結(jié)合，進而導(dǎo)致蛋白降解，其具有分子量更小、化學結(jié)構(gòu)更簡單、空間干擾少、成藥性更好等特點，且能夠作用于沒有小分子結(jié)合口袋的不可成藥靶點，比如IKZF1/3。此外，由于分子膠分子量更小，具備更好的生物利用度，相較PROTAC更容易穿透血腦屏障，有利于治療存在巨大未被滿足臨床需求的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

此外，分子膠設(shè)計難度大、技術(shù)壁壘高，行業(yè)正處于潛力無限的藍海階段。目前，全球已進入臨床試驗階段的分子膠管線較少，布局企業(yè)多以MNC與Biotech為主。MNC中布局最早且研發(fā)進度最快的是BMS，其次是勃林格殷格翰、安進、衛(wèi)材、默沙東等。

BMS已有多款分子膠管線處于臨床后期階段。其中，靶向IRAK1/3的Iberdomide、Mezigdomide和Golcadomide處于Ⅲ期臨床試驗階段；靶向GSPT1的CC-90009正處于Ⅰ期臨床試驗階段。

Iberdomide是新一代口服Cereblon（CRBN）E3連接酶調(diào)節(jié)劑，在體外可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Aiolos和Ikaros的降解，從而抑制骨髓瘤細胞的生長，目前正在開展對比來那度胺治療新診斷的MM患者的Ⅲ期臨床試驗。

Mezigdomide也是新一代口服CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑，其特點在于可克服骨髓瘤細胞系中的來那度胺和泊馬度胺耐藥性，并誘導(dǎo)強效免疫刺激活性。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗的初步結(jié)果顯示，Mezigdomide聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療既往接受過2~4種治療（包括來那度胺）的復(fù)發(fā)或難治性MM患者，具有良好的療效和安全性。

Golcadomide是一種針對NHL的口服CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑，該藥針對NHL的疾病特點做了優(yōu)化，使其主要分布在淋巴器官。目前，Golcadomide正在開展針對多種類型B細胞淋巴瘤的Ⅲ期臨床試驗，其Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，該藥針對B細胞淋巴瘤患者的客觀緩解率達到91.1%。

衛(wèi)材研發(fā)了全新的芳基磺酰胺分子膠降解劑E7820，正在開展用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性髓系白血?。ˋML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）或單核細胞白血?。–MML）患者的Ⅱ期臨床試驗。

Monte Rosa Therapeutics的MRT-2359、安進的AMG 193、C4 Therapeutics的Cemsidomide也均進入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段。其中，MRT-2359是用于治療實體瘤的類IMiD的GSPT1降解劑，針對適應(yīng)證包括非小細胞肺癌、小細胞肺癌、任何原發(fā)部位的高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌等。AMG 193是一款MTA協(xié)同的PRMT5抑制劑，正在開展針對MTAP缺失型實體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，初步展現(xiàn)出良好的有效性和安全性。Cemsidomide的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，聯(lián)合地塞米松治療MM、單藥治療NHL，均展現(xiàn)出良好的療效和安全性。

國內(nèi)藥企加速突圍

據(jù)不完全統(tǒng)計，我國涉及分子膠領(lǐng)域的企業(yè)覆蓋上市巨頭和新銳Biotech，包括諾誠健華、恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、萬春醫(yī)藥、標新生物、康樸生物、格博生物、衛(wèi)本藥業(yè)、嘉越醫(yī)藥、醫(yī)諾康、優(yōu)濟普世等。

諾誠健華基于其分子膠平臺研發(fā)的高效選擇性IKZF1/3降解劑ICP-490，正在開展單一療法或與其他療法聯(lián)用治療MM、NHL等血液腫瘤的臨床試驗。相比前幾代免疫調(diào)節(jié)劑，ICP-490表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，可以克服來那度胺的耐藥性。此外，該藥物通過增強抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）活性，在臨床前研究中與CD38單抗Darzalex展現(xiàn)出了協(xié)同作用，為臨床聯(lián)合治療提供了科學依據(jù)。

恒瑞醫(yī)藥的HRS-3738（靶點CRBN-E3連接酶）正在開展單藥/聯(lián)合（含地塞米松方案）治療MM和NHL的Ⅰ期臨床試驗。公開資料顯示，HRS-3738在來那度胺、泊馬度胺等類似結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上增加了側(cè)鏈，增大與CRBN的結(jié)合表面以增加親和力，同時較來那度胺、泊馬度胺對IKZF1/IKZF3在降解速率和最大降解幅度上也大幅改善，有望克服因CRBN表達下調(diào)引起的來那度胺耐藥性。

已進入臨床試驗階段的國產(chǎn)分子膠管線還包括正大天晴的TQB3820、標新生物的GT929和GT919、康樸生物的KPG-818和KPG-121、格博生物的GLB-001和GLB-002、分迪藥業(yè)的FD-001、衛(wèi)本藥業(yè)的WBC100等。其中，標新生物的GT919和GT929均已獲得中美I ND批準，并在復(fù)發(fā)/難治血液瘤適應(yīng)證中觀察到了療效。格博生物的GLB-001是CK1α分子膠蛋白降解劑，正在開展治療髓系惡性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗，GLB-002針對的適應(yīng)證為復(fù)發(fā)或難治性NHL。分迪藥業(yè)的FD-001與BMS的CC-90009等單獨降解GSPT1的分子膠不同，除主要降解GSPT1，后續(xù)研究證明其也降解I KZF1/3，雙靶點的降解結(jié)合了對腫瘤細胞的有效殺滅和對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，可產(chǎn)生更好的療效和更少的潛在毒副作用，該藥物擬開發(fā)的適應(yīng)證包括AML、MM和NHL等。

值得一提的是，萬春醫(yī)藥子公司Seed Therapeutics在去年8月與衛(wèi)材達成了一項15億美元的分子膠降解劑協(xié)議，旨在開發(fā)針對多種未公開的神經(jīng)退行性疾病和腫瘤學靶點的新型分子膠降解劑。Seed Therapeutics是一家專注于利用分子膠技術(shù)攻克“不可成藥”靶點的創(chuàng)新公司，計劃在今年推進潛在“Best-in-class”口服RBM39降解劑至Ⅰ期臨床試驗，用于治療神經(jīng)母細胞瘤、肝癌等。

分子膠作為蛋白降解劑領(lǐng)域的一顆新星，其廣闊的應(yīng)用前景和巨大的市場潛力不容小覷。分子膠賽道的興起，為我國藥企提供了與國際巨頭同臺競技的舞臺。由于分子膠賽道技術(shù)壁壘高，競爭相對較小，且正從腫瘤向更廣闊的疾病領(lǐng)域滲透，為具備快速跟進能力的國內(nèi)藥企提供了彎道超車的戰(zhàn)略窗口。未來，隨著臨床試驗數(shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)，一些具有潛力的國產(chǎn)分子膠管線有望脫穎而出，為我國藥企在全球市場贏得更多的話語權(quán)。（作者單位：博騰制藥股份有限公司）

(責任編輯：劉思慧)