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麻疹和麻疹疫苗的應用

2019-04-08 11:05
作者：崔曉雨李長貴
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志

　　麻疹是WHO繼天花、脊灰后要消滅的第三種傳染性疾病，應用麻疹疫苗進行免疫覆蓋是在全世界范圍內消滅麻疹的最有效手段，目前大部分發(fā)達國家與發(fā)展中國家和地區(qū)都在為這共同目標積極努力，建立了全球監(jiān)測報告體系。2000年至2016年麻疹疫苗的接種使全球麻疹死亡率下降了84%，預計防止了2040萬例死亡的發(fā)生，給世界各國的衛(wèi)生與經濟帶來了巨大的效益。2012年世衛(wèi)大會批準了全球疫苗行動計劃，目標是到2015年在世衛(wèi)組織四個區(qū)域消除麻疹，到2020年在五個區(qū)域消除麻疹。但由于各國對于麻疹疫苗免疫的重視程度與免疫策略不同，導致不同國家與地區(qū)的麻疹免疫覆蓋率出現(xiàn)了顯著差異。

　　2018年11月29日WHO發(fā)布了關于麻疹發(fā)病率激增是由于免疫覆蓋率下降的報告，報告中指出，2017年全球麻疹死亡人數(shù)為110000人，其中大多數(shù)是五歲以下兒童。美洲、東地中海區(qū)域和歐洲的病例明顯增加，各地區(qū)都爆發(fā)了疫情，特別是在已經實現(xiàn)或接近消除麻疹的國家。美國、日本、烏克蘭、菲律賓、巴西、歐洲、非洲等 98 個國家和地區(qū)通過世界監(jiān)測網絡匯報了明顯上升的麻疹病例，其中大部分國家對于麻疹疫苗并未實行強化免疫。在一些國家由于一些“反疫苗者”的行為與謠言的傳播，越來越多的家長因對疫苗的安全性的擔憂拒絕給他們的孩子接種疫苗。并且由于某些國家與地區(qū)因為法律或宗教豁免等因素并不強制計劃免疫的推行，政府無法建立良好的輿論導向，最終的結果是導致麻疹泛濫大量患兒死亡的嚴重后果。如烏克蘭僅在2018年一年就新增麻疹病例 30338例，菲律賓和巴西分別增長了13192和10262 起病例，而在2018年之前巴西的患病人數(shù)幾乎為零，美國不同州由于免疫政策不同也呈現(xiàn) 出不同的麻疹疫情爆發(fā)趨勢 [1]。對于這些情況的發(fā)生衛(wèi)生學家分析主要有以下原因：

　　一是對麻疹的輕視，由于一些國家和地區(qū)已經極少發(fā)生麻疹病例，導致重視不足。

　　二是一篇錯誤文章的誘導。1998年英國腸胃病學家安德魯·韋克菲爾德（Andrew Wakefield）于《柳葉刀》（Lancet）發(fā)表了一篇論文，對麻疹、腮腺炎和風疹疫苗和孤獨癥進行了研究，認為接種MMR疫苗可能與某些慢性腸道疾?。ㄈ缈肆_恩氏病或潰瘍性結腸炎）的發(fā)病相關，進而影響到小孩的大腦發(fā)育進而誘發(fā)自閉癥。這篇論文導致許多父母拒絕接種 MMR 疫苗，并由此造成了歐美國家一段時期內的麻疹、腮腺炎、風疹爆發(fā)。根據(jù)隨后多項相關研究與調查英國全科醫(yī)學委員會于 2010 年 1 月判定 Wakefield等人在 1998 年論文中的多項內容是不正確的，并且與調查的結果甚至是相反的，由此 2010 年 2 月《柳葉刀》雜志撤銷了這篇論文。新英格蘭雜志也就此調查發(fā)表了一系列的文章，有證據(jù)表明 Wakefield等人的這項研究存在著不正當?shù)慕洕婺康?。雖然不斷有結論相反的研究論文發(fā)表，但這個事件對于麻腮風疫苗使用的影響是巨大的，時至今日，仍有不明原因的年輕父母因該謠言而產生對疫苗接種的憂慮。由于這篇繆文的影響，2010-2016 年間英國等地的麻疹患兒發(fā)病率有明顯的增加，由每年幾十例激增到個別爆發(fā)年 2000 例左右，直到近兩年由于免疫覆蓋率的上升才得以控制。直到近年仍不斷有科學團隊努力工作以消除這篇文章的不良影響。2019 年《Annalsof Internal Medicine》雜志上發(fā)表了一篇針對 65 萬名丹麥兒童近 20 年的大樣本研究顯示接種疫苗與自閉癥無關，甚至未接種疫苗的自閉癥發(fā)生率反而高出了 7%。

　　再有就是衛(wèi)生體系的不完善與醫(yī)療水平的低下，麻疹疫苗供應不足等原因。

　　我國在過去幾年隨著民眾對疫苗安全性有效性關注度的增加，偶爾發(fā)生的一些疫苗不良事件被不明真相的人用來造謠傳謠，再加上不良媒體的輿論發(fā)酵，使得公眾對疫苗的安全使用產生了動搖。在這里，我們必須明確的指出在與我國接壤的鄰國麻疹疫情爆發(fā)也時有報道，在此環(huán)境下我國仍能保持較低的麻疹發(fā)病率，不能不說良好的計劃免疫與麻疹疫苗的有效覆蓋功不可沒。由于我國計劃免疫中對于麻疹的重視以及近年通過第二針強化免疫接種，使得我國的麻疹發(fā)病率明顯低于世界其他國家。

　　一、麻疹的病源學及流行病學

　　麻疹是一種經呼吸道傳播的傳染性極強的病毒性疾病，其文字記載可追溯到10 世紀的波斯。主要臨床癥狀包括發(fā)熱、呼吸道卡他、皮疹、柯氏斑等。臨床初期可表現(xiàn)為一般的上呼吸道感染癥狀，隨后常見高熱。頰粘膜柯氏斑為其特異性表現(xiàn)，曾被臨床醫(yī)生作為鑒別其他出疹性疾病的依據(jù)。麻疹引起的皮疹常見于面部與軀干上半部，特點是于病毒暴露兩周后陸續(xù)出現(xiàn)，持續(xù)約3~4天，壓之退色，按其出疹先后順序逐漸消退，可留下色素沉著。出疹早期可由患者鼻咽部分離病毒，至出疹2~3天可由患者血液中檢測到麻疹抗體，臨床上一般認為出疹前2~3天至疹后 4 天為麻疹傳染期。天然感染麻疹后，患者可獲得體液與細胞免疫，免疫力可持續(xù)終生。當患者體內具有麻疹抗體時，大多數(shù)人會出現(xiàn)亞臨床性感染，或僅出現(xiàn)輕微的臨床癥狀并產生持久地免疫力，6 個月內的嬰兒一般由于母遺傳抗體的保護也較少發(fā)病。大部分麻疹患者經過典型或非典型發(fā)熱、皮疹及上呼吸道感染癥狀后可由于病毒自限恢復健康，并獲得天然免疫力。但少部分可進展發(fā)生中耳炎、肺炎、腹瀉、感染后腦炎、亞急性進化性全腦炎（subacute sclerosing pancephalitis，SSPE），甚至死亡。據(jù)報道在發(fā)展中國家，麻疹導致的兒童死亡率可高達2%-15%，肺炎是主要致死原因。SSPE 是一種罕見的退行性中樞神經系統(tǒng)疾病，它可以在麻疹感染后多年發(fā)生，至今發(fā)病機制仍不明確，是麻疹的嚴重并發(fā)癥之一 [2]。

　　疫苗前時代大多數(shù)人在幼兒期罹患麻疹，文獻報告平均年齡集中在3~4 周歲，隨著麻疹疫苗的使用，發(fā)病年齡有后移現(xiàn)象。在麻疹疫苗應用之前，我國的麻疹報告發(fā)病率波動在 158/10 萬人～ 1432/10萬人間，平均為766/10萬人，應用 MV后麻疹發(fā)病率有大幅下降，1987 年后我國麻疹發(fā)病率一直控制在10/10萬人左右，病死率也由 10/10萬人降低至0.1/10萬人。美國在在MV應用之前，每年約報告麻疹50萬例，截至1997年每年僅報告100余例。雖然影響麻疹報告病例數(shù)的因素很多，包括人口構成的變化、流行周期、接種率與醫(yī)療衛(wèi)生水平以及上報監(jiān)測體系的完善，但非常明確的是麻疹疫苗的接種與強化免疫對于控制麻疹發(fā)病至關重要。

　　在疫苗被廣泛應用前所有人均為易感人群，麻疹呈現(xiàn)周期性流行，這主要是易感兒童人群的累積造成的，并明顯與季節(jié)相關，5歲以下的兒童死亡率很高，1959 年我國發(fā)生麻疹大流行 900 萬人感染，26 萬人死亡。

　　二、麻疹疫苗的應用歷史

　　1954 年，Ender 和 Peebles 首次分離獲得麻疹病毒。1963年，美國批準滅活麻疹疫苗銷售，生產毒株為 Edmonston株，但由于滅活疫苗免疫原性差，保護時間短，且接種者在暴露野生型麻疹病毒時易發(fā)生非典型性麻疹綜合征，因此在1967年后停止了滅活麻疹疫苗的使用改為使用減毒活疫苗，生產毒株為Edmonston 衍生株（表 1、2）。俄國為自主分離獲得的 Leningrad 株的衍生株，日本采用的是由Tanabe株衍生出來的CAM-70株與TD97株。1960年，我國開始研制麻疹減毒活疫苗，生產毒株為滬191、長47等（圖 1）。

　　三、麻疹疫苗的生產、檢定及評價

　　麻疹疫苗的制造與生產是在對麻疹病毒的深入研究的基礎上完成的，疫苗的效力檢測也與病毒的自身特點密不可分。麻疹病毒屬于副粘病毒科麻疹病毒屬，是一類有包膜的-ssRNA病毒，具有不分節(jié)段的負鏈 RNA 基因組。其結構為球形有包膜，包膜上有血凝素蛋白H和融合蛋白F突起，介導了病毒對宿主細胞的吸附融合過程，通過血凝素與敏感細胞表面的唾液酸受體結合，使病毒吸附在細胞表面，從而病毒與宿主細胞膜發(fā)生結合，最終病毒進入細胞并發(fā)生溶血。HA 能凝集人或動物紅細胞，稱為血凝現(xiàn)象，血凝現(xiàn)象能被相應抗體抑制稱為血凝抑制試驗，用來測定抗原或抗體的存在。即加入特異性抗體或特異性抗原后，使原有的血凝反應被抑制。目前常采取此種方法來評價疫苗的免疫效果。衡量麻疹疫苗的保護效果的最常用方法就是選擇暴露概率相同的人群，比較疫苗接種組與未接種組的麻疹發(fā)病率，但由于目前麻疹疫苗的接種覆蓋要求與空白對照組可能引起的嚴重醫(yī)療后果，目前麻疹疫苗的臨床試驗均為采取與已上市應用的麻疹類疫苗進行有效性比較已確定免疫效果 [3]。

　　麻疹病毒含有15 894個核苷酸，Genebank中已收錄了一些野毒株與疫苗株的測序結果。自2003年WHO建立了全球麻疹監(jiān)測體系后，陸續(xù)在世界范圍內建立了標準化病例確診與病毒鑒定的程序，逐步摸索出了不同基因型麻疹在全球范圍內的分布。雖然存在不同的基因型，但只有一個血清型，因此接種疫苗的免疫效果可覆蓋不同基因型的野毒株。

　　麻疹病毒可在多種細胞上進行培養(yǎng)，人源或非人源的細胞系均可，目前采用的疫苗株就是經由原代腎細胞、原代人羊膜細胞、雞胚細胞等適應傳代減毒獲得的。我國目前在售的所有麻疹成分的疫苗均是在原代雞胚細胞上生產獲得的。在細胞培養(yǎng)中，麻疹病毒在特定的細胞上可引起特定的細胞病變，產生獨特的鏡下形態(tài)學改變，在此基礎上形成了對麻疹疫苗效力的經典測定方法，即微量細胞病變法，該方法簡單、可靠、重復性好。

　　我國自 2001 年起對麻疹及含麻疹成分的聯(lián)合疫苗實行批簽發(fā)審批制度，即生產企業(yè)將每批次生產的疫苗產品在自檢合格的基礎上抽樣送檢，中國食品藥品檢定研究院（后簡稱中檢院）對其送檢的產品進行全部批次的資料審核與按比例抽驗關鍵質控項目，抽驗過程及全部批次的無菌與異常毒性實驗由各地方授權藥檢所協(xié)助完成，在中檢院依據(jù)各企業(yè)批準的企業(yè)標準與《中國藥典》的要求對樣品進行檢定合格后，合并地方藥檢所安全性報告最終發(fā)出該批制品的批簽發(fā)合格證，產品予以上市銷售。由于單價麻疹疫苗在計劃免疫中逐漸退出舞臺，取而代之的是含麻疹成分的二聯(lián)與三聯(lián)疫苗。自 2006 年至2018年12年間中檢院共批簽發(fā)麻疹腮腺炎風疹聯(lián)合減毒活疫苗 2398 批次，共計 2 億 6 千萬人份（表 3）（單價疫苗與二聯(lián)疫苗未列入統(tǒng)計）。在批簽發(fā)過程中，中檢院密切關注效力、安全等關鍵性質量指標，按照WHO建議對企業(yè)自檢結果與批簽發(fā)試驗結果進行趨勢分析（圖 2），一旦發(fā)現(xiàn)異常，迅速反應，確保在我國上市使用的麻疹及相關疫苗是安全有效的，確保麻疹的有效免疫覆蓋率 [4]。