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　　作者丨CSCO報(bào)道組

　　來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

　　在今年的CSCO年會(huì)上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院黃鏡教授對(duì)食管癌內(nèi)科治療進(jìn)行了介紹。

　　一　局部晚期食管癌的治療模式

　　局部晚期食管癌治療已從單一手術(shù)模式進(jìn)展到綜合治療模式，但究竟哪種模式更優(yōu)，目前仍存在很多爭(zhēng)議。

　　術(shù)前新輔助放化療

　　術(shù)前新輔助放化療，最具代表性的研究是CROSS研究，共入組366名食管癌或食管胃交界癌，其中鱗癌23%，腺癌75%，大細(xì)胞未分化癌2%，按照1：1隨機(jī)分為放化療后手術(shù)和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示接受新輔助放化療的患者R0切除率顯著高于單純手術(shù)者（92%vs.69%），并且有29%患者達(dá)到病理完全緩解（pCR），總生存時(shí)間也顯著優(yōu)于單純手術(shù)組（49.4個(gè)月vs.24個(gè)月）。

　　CROSS研究長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，總復(fù)發(fā)率手術(shù)組58%，放化療聯(lián)合手術(shù)組35%。兩組患者中單純局部復(fù)發(fā)的比例均不到10%(手術(shù)組9.3%，放化療聯(lián)合手術(shù)組3.3%)，更多見(jiàn)的是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（手術(shù)組23.6%，放化療聯(lián)合手術(shù)20.7%）。因此對(duì)于局部晚期食管癌要特別關(guān)注局部治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的問(wèn)題。

　　術(shù)前化療

　　術(shù)前化療的臨床研究并不多，代表性的研究有RTOG8911研究和MRC研究。RTOG8911研究納入初治可切除食管腺或鱗癌，隨機(jī)分為單純手術(shù)組和新輔助化療組序貫手術(shù)組。新輔助化療方案為順鉑聯(lián)合5-FU。該研究為陰性結(jié)果，術(shù)前化療并未改善患者總生存，兩組中位生存時(shí)間均為1.3年。

　　另一項(xiàng)MRC研究納入802名可根治手術(shù)的食管鱗癌或腺癌患者（鱗癌31%），隨機(jī)分為單純手術(shù)組和新輔助化療組，新輔助化療方案為順鉑聯(lián)合5-FU，共2周期。研究結(jié)果顯示，無(wú)論食管鱗癌還是腺癌，術(shù)前化療組都能較單純手術(shù)組顯著改善患者的總生存。

　　這兩項(xiàng)研究都顯示手術(shù)達(dá)到R0切除的患者能取得明顯的生存獲益。而R0切除率方面，術(shù)前化療組要優(yōu)于單純手術(shù)組。

　　對(duì)比MRC研究和8911研究，選擇的化療方案均為順鉑+5-FU。不同之處在于，結(jié)果陽(yáng)性的MRC研究化療間隔為21天，順鉑劑量為80mg/m2，療程為2個(gè)周期；陰性的8911研究化療間隔為28天，順鉑劑量為100mg/m2，療程為3個(gè)周期。術(shù)前平均延時(shí)時(shí)間MRC為63天，8911研究為93天。提示術(shù)前化療的藥物劑量、周期數(shù)和間隔時(shí)間都對(duì)最終結(jié)果有影響。

　　目前認(rèn)為術(shù)前化療或同步放化療，相比單純手術(shù)而言，可提高根治性切除率，可改善患者總生存，達(dá)到R0切除者生存獲益更多，且對(duì)腺癌和鱗癌有相同程度的生存獲益。

　　術(shù)后化療

　　術(shù)后化療也是一種可能的治療選擇，JCOG9907研究比較了新輔助化療后手術(shù)和手術(shù)后化療兩種治療模式的療效，共入組了330名II、III期可根治切除的食管鱗癌患者，一組選擇術(shù)前2周期順鉑+5-FU化療，另一組則在手術(shù)后進(jìn)行同方案的2周期化療。

　　結(jié)果顯示，術(shù)前化療組總生存顯著優(yōu)于術(shù)后化療組，5年生存率分別為55%和43%。治療完成率方面，新輔助化療組85.4%，輔助化療組75%，并且新輔助化療組病理降期和R0切除率更高。

　　術(shù)后輔助化療的臨床研究很少，且都選擇了5-FU聯(lián)合順鉑方案，只進(jìn)行2周期化療。目前的研究結(jié)果顯示，術(shù)后輔助化療并不能帶來(lái)長(zhǎng)足的總生存獲益。未來(lái)應(yīng)該在化療藥物的選擇以及化療周期的延長(zhǎng)方面進(jìn)一步探索。

　　二　晚期轉(zhuǎn)移性食管癌的藥物治療

　　免疫治療

　　首先回顧免疫檢查點(diǎn)抑制劑的數(shù)據(jù)。KEYNOTE-028研究更新了Pembrolizumab用于晚期PD-L1陽(yáng)性食管癌患者的Ib期結(jié)果，共入組23名患者，17名鱗癌，5名腺癌；客觀有效率為30%，其中鱗癌29%，腺癌40%；有52%的患者靶病灶出現(xiàn)縮小。不良反應(yīng)可接受，沒(méi)有不良反應(yīng)相關(guān)的死亡和治療中斷。

　　目前Pembrolizumab在食管癌中做進(jìn)一步療效評(píng)價(jià)，分別為KEYNOTE-180研究，評(píng)估Pembrolizumab單藥用于3線治療晚期食管癌和KEYNOTE-181研究，評(píng)估Pembrolizumab單藥對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科方案治療晚期食管癌。

　　另一個(gè)PD-1抗體Nivolumab也公布了治療晚期食管鱗癌的相關(guān)數(shù)據(jù)，共入組了65名晚期食管鱗癌、腺鱗癌，且均為5-FU、鉑類和紫杉類藥物治療失敗后的患者，療效評(píng)估顯示客觀緩解率17%，疾病控制率42%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為1.5個(gè)月。

　　醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院也進(jìn)行了國(guó)產(chǎn)PD-1抗體SHR-1210用于進(jìn)展期復(fù)發(fā)食管鱗癌的安全性、療效及生物標(biāo)記物的研究。30例患者中，10例達(dá)到客觀緩解，疾病穩(wěn)定率為56.7%。

　　靶向治療

　　另一個(gè)食管癌重要通路是VEGF通路，代表的靶向藥物是阿帕替尼。Ahead-E301研究是一項(xiàng)甲磺酸阿帕替尼治療晚期食管鱗癌的探索性、開(kāi)放性、隨機(jī)對(duì)照研究，初步結(jié)果顯示750mg阿帕替尼的PFS和總生存期（OS）略優(yōu)于500mg阿帕替尼。另一項(xiàng)研究回顧了阿帕替尼用于化療進(jìn)展后轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的療效及安全性，共納入62名患者，阿帕替尼初始劑量為500mg/d，中位PFS為3.78個(gè)月，中位OS為7.39個(gè)月，有效率為24.2%。這些結(jié)果都令人鼓舞。

　　另一個(gè)靶向VEGF通路的重要藥物是安羅替尼，目前已開(kāi)展治療晚期食管鱗癌的前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照2期臨床研究。

　　EGFR通路是食管癌生長(zhǎng)的重要通路，食管癌中EGFR高表達(dá)，但不同于非小細(xì)胞肺癌，食管癌中EGFR熱點(diǎn)突變的發(fā)生率很低。醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院進(jìn)行了?？颂婺嵊糜谥委烢GFR高表達(dá)或FISH陽(yáng)性的化療后食管鱗癌的前瞻II期臨床研究，結(jié)果顯示客觀緩解率16.7%，PFS為52天。

　　EGFR通路的單克隆抗體尼托珠單抗在食管癌中也進(jìn)行了探索。北京腫瘤醫(yī)院張曉東教授開(kāi)展了尼托珠單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療晚期食管鱗癌的2期臨床研究，共入組56名食管鱗癌患者，其中局部晚期29名，轉(zhuǎn)移性晚期27名，全部患者客觀有效率為51.8%，局部晚期PFS為23個(gè)月，轉(zhuǎn)移性晚期PFS為8.2個(gè)月，OS為14個(gè)月。

　　食管癌中可用的傳統(tǒng)化療藥物包括順鉑、5-FU、紫杉醇和伊立替康，兩藥或三藥聯(lián)合方案的一線有效率為44%-57%，中位緩解時(shí)間為3.9-7.0個(gè)月，今后我們勢(shì)必要將這些藥物同目前新型的PD-1抗體、抗VEGF通路藥物、抗EGFR通路藥物進(jìn)行聯(lián)合，有望進(jìn)一步提高晚期食管癌的療效。

　　總結(jié)

　　局部晚期食管癌不僅是局部疾病，應(yīng)考慮為全身疾病的前期階段，需要探索新的治療模式，優(yōu)化治療流程和方案，推廣綜合治療的理念。

　　轉(zhuǎn)移性食管癌一線化療有效率為40%-60%。化療可選擇以DDP、5-FU、紫杉醇和伊立替康為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。

　　靶向藥物包括免疫治療在晚期食管癌已顯示初步療效。

　　篩選優(yōu)勢(shì)人群是提高療效的關(guān)鍵。

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