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　　近年來，醫(yī)療器械產品功能日趨豐富，產品設計日趨復雜，對醫(yī)療器械法規(guī)和監(jiān)管的要求也越來越高。醫(yī)療器械的監(jiān)管主要包括上市前監(jiān)管和上市后監(jiān)管，全面覆蓋醫(yī)療器械全生命周期，包括研發(fā)、臨床試驗、注冊、市場準入、銷售等流程。目前中國、美國、歐盟、日本等都建立了較為完善的醫(yī)療器械監(jiān)管體系，但也略有差異。針對近年來發(fā)展迅速的藥械組合產品，各國在法規(guī)和監(jiān)管方面也有一些特殊的要求。

　　美國：發(fā)布一系列指南文件

　　美國聯(lián)邦法規(guī)第21卷（21 CFR part3.2）中明確給出了藥械組合產品（combination product）的定義——藥械組合產品是指由藥物和器械，生物制品和器械，藥物和生物制品，或由藥物、器械和生物制品組成的產品。

　　針對藥械組合產品，美國食品藥品管理局（FDA）頒布了一系列指南，如現有良好生產規(guī)范要求、新型組合產品的早期發(fā)展考慮、結合產品的上市后安全報告等。其中主要的指南文件如下：

　　其一，《行業(yè)和FDA職員指南：對組合產品的CGMP要求》（《Guidance for Industry and FDA Staff: Current Good Manufacturing Practice Requirements for Combination Products》）。該指南的核心是要求企業(yè)提供保證適宜設計、監(jiān)測、生產流程和工廠設備控制的系統(tǒng)，包括建立適宜的質量管理體系，基于適宜的原材料建立生產和過程控制程序，開展產品質量偏差的調查和分析等。藥品CGMP、醫(yī)療器械質量管理體系法規(guī)（QSR 820）、生物制劑CGMP，以及細胞、組織制品（HCT/P）的良好操作規(guī)范對保證產品質量提出了最低要求。對于藥械組合產品制造商而言，既需要滿足藥物CGMP的要求，也要滿足醫(yī)療器械質量管理體系法規(guī)的要求。

　　其二，《行業(yè)和FDA職員的組合產品的上市前路徑指導原則》（《Principles of

　　Premarket Pathways for Combination Products Guidance for Industry and FDA Staff》）。對于藥械組合產品而言，其藥物、器械、生物各成分仍需遵循各類別的法規(guī)要求。而組合產品又屬于獨立的類別，也有其特有的法規(guī)要求，其法規(guī)要求源于藥物、器械、生物的基本法規(guī)要求。因此，該指導原則規(guī)定，組合產品上市前對產品安全性與有效性的要求分別來源于其組分的要求。具體來說，對于器械主導的組合產品，依據其產品風險分類有上市前批準申請（PMA）、新產品分類請求（De Novo）和510（k）三種申報路徑；對于藥物主導的組合產品，有新藥申請（NDA）和簡易新藥申請（ANDA）兩種路徑。器械主導的產品由FDA醫(yī)療器械與放射健康中心（CDRH）進行主要評審，同時，對于藥物部分咨詢藥品評價研究中心（CDER）；而以藥物為主導的組合產品則由CDER承擔主要研究評價責任。

　　其三，《組合產品設計及開發(fā)中人因研究及相關臨床研究考慮》（《Human Factors

　　Studies and Related Clinical Study Considerations in Combination Product Design and Development》）。一般而言，人因研究用于評價產品的用戶界面。對于醫(yī)療器械而言，人因工程和可用性對于最大限度地確保使用中的安全性和有效性起到關鍵作用。作為風險分析的一部分，器械制造商應該識別和分析潛在的使用相關危害，包含相似產品報告的誤操作經驗。對于藥物產品而言，減少使用相關危害的目標體現在藥物配方的過程及數據、產品質量保證、藥物風險管理活動和藥物質量管理體系原則中。藥物開發(fā)的過程需要考慮用戶界面和因子，以減少用藥錯誤的發(fā)生。對于藥械組合產品而言，器械的設計控制要求和藥物開發(fā)預期均適用于組合產品。因此，評價組合產品時，如需要，應在人因研究中評價產品用戶界面的設計，確保與使用相關的危害能被消除或降低，以減少不良事件和用藥錯誤的發(fā)生。

　　此外，FDA針對具體藥械組合產品，也會發(fā)布相關行業(yè)指南。例如，針對心血管藥物洗脫支架就發(fā)布了《血管內支架及其輸送系統(tǒng)的非臨床工業(yè)測試和推薦標識》和《冠脈藥物洗脫支架-非臨床及臨床研究》兩項行業(yè)指南。其中，《冠脈藥物洗脫支架-非臨床及臨床研究》簡單介紹了研究用器械豁免申請（IDE）和PMA申請的要求以及主文檔要求，明確藥物洗脫支架開發(fā)中支架、輸送系統(tǒng)、涂層、藥物等的考慮點，對工程評價、生物相容性、動物實驗、藥代動力學評價給出了指南性建議，簡要介紹制造過程要求，如滅菌、包裝、穩(wěn)定性試驗的要求等，并對藥械組合產品的臨床評估給出指南要求。

　　歐盟：向相關藥品管理部門咨詢

　　目前歐盟對于藥械組合產品并沒有明確定義。對于含藥醫(yī)療器械，根據歐盟《醫(yī)療器械指令》2007年修訂版（MDD），如果醫(yī)療器械中含有藥品，認證機構將根據有關規(guī)定就其中的藥品向產品生產國藥品管理部門進行咨詢，要求其依據歐盟關于藥品的指令65/65/EEC對該藥品安全性、質量及有效性進行評審，主要包括藥品在器械中達到預期功能的作用機制、藥品成分的穩(wěn)定性及其發(fā)揮作用時潛在的風險等。生產國藥品管理部門將評審意見反饋給認證機構后，認證機構會結合器械認證情況對該產品進行總體評價，并將最終是否通過認證的決定告知生產國藥品管理部門。另外，藥械組合產品的臨床評價需符合歐盟臨床評價指導原則MEDDEV 2.7.1.的要求；包含原料藥的質量體系審核則需依據MDD的Article 11進行一致性評價。

　　在注冊審批方面，歐盟要求制造商在申報技術資料中聲明含藥醫(yī)療器械中所含藥物的作用，以及風險評估的結果，提供藥物活性相關成分的信息，以及藥物和醫(yī)療器械組合的生產過程描述，包括初始原料、生產過程和最終產品檢測等。還需證明藥物在醫(yī)療器械有效期內可保持其預期的功能，應考慮到制造商推薦的儲存條件、潛在的與其他材料的相互作用、可能出現的降解等因素。非臨床評價需囊括藥效、藥代動力學、毒理學研究等。

　　針對心血管藥械組合產品，歐盟也發(fā)布了具體標準《BS EN ISO 12417-1:2015》。該標準僅針對VDDCP產品，其定義為包含一種或多種活性藥物成分的血管內醫(yī)療器械。此類產品應用于腹動脈、下腔靜脈分支、頸動脈、冠脈、股動脈、腎臟等其他動脈或靜脈血管。從設計屬性而言，VDDCP產品既需要滿足器械部分的相關要求（如機械性能），又要滿足藥物性能的相關要求（藥物含量、藥物分布和藥物釋放等）。

　　日本：重視組合產品的屬性界定

　　日本的《組合產品申請審批規(guī)定》（《Handling of Marketing Application for Combination Products》）中將藥械組合產品定義為：已按獨立的藥品、醫(yī)療器械或者細胞組織工程學產品類別批準上市，由其中兩種及以上的藥品、醫(yī)療器械或者細胞組織工程學產品組合而形成的產品，包括集合產品（Set products）和成套產品（Kit products）。集合產品是指構成組合產品的藥品、醫(yī)療器械或細胞組織工程學產品是可分離且可獨立上市的，厚生勞動省只接受具有臨床必要性的集合產品，所以在提交申請時需要指明其臨床必要性；成套產品是包括混合注射溶液所用的工具的產品組合。

　　日本醫(yī)療器械法規(guī)中對部分藥械組合產品的屬性界定進行了舉例，預充注射液、吸入劑等產品按藥品申報；藥物洗脫支架、涂層導管等按醫(yī)療器械申報。

　　在藥械組合產品的屬性界定方面，厚生勞動省規(guī)定組合產品的種類應當根據其主要功能與用途劃分為藥品、醫(yī)療器械或者細胞組織工程學產品；當類別判斷產生爭議時，應當咨詢厚生勞動省的評價與注冊部門（Evaluation and Lisence Division）或藥品與食品安全局（PFSB）的醫(yī)療器械及細胞組織工程學產品辦公室。組合產品應當根據其屬性界定結果，按單種藥品、醫(yī)療器械或細胞組織工程學產品向相關部門遞交臨床試驗或上市申請。不同類別組合產品的生產者需要取得不同的執(zhí)照或審批認證材料，并且按各自不同的標準組織生產。例如，藥品類需要遵守GMP；醫(yī)療器械類與細胞組織工程學類產品需要遵從QMS（醫(yī)療器械與體外診斷藥品生產管理和質量控制標準條例）。組合產品的不良反應/事件及療效報告應當由臨床試驗申請人提交。組合產品的上市后監(jiān)測應由該產品的上市許可持有人負責進行，并且需要根據組合產品的類別按不同申報程序進行。

　　以心血管藥物洗脫支架為例，厚生勞動省在器械評價以及藥物穩(wěn)定性驗證方面有具體的標準指南，如Handling of Approval Applications for Coronary Stents等，其中在藥物穩(wěn)定驗證方面也基本與國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）相關指南一致。

　　中國：開展科學高效的聯(lián)合審評

　　我國對醫(yī)療器械進行分類管理，按照風險等級由低到高分為三類，并對產品實行上市前備案或審批注冊制度。針對藥械組合產品，以藥品作用為主的組合產品，申報藥品注冊，由國家藥監(jiān)局藥品審評中心牽頭審評；以醫(yī)療器械作用為主的組合產品（以下簡稱“含藥器械”），申報醫(yī)療器械注冊，由國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械技術審評中心牽頭審評。需要聯(lián)合審評的藥械組合產品，注冊申報資料中相應部分由牽頭審評中心轉交協(xié)作審評中心同步進行審評。

　　根據2002年國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的《關于規(guī)范磁療和含藥醫(yī)療器械產品監(jiān)督管理的通知》，含藥醫(yī)療器械被確定為第三類醫(yī)療器械產品，并規(guī)定申請該類產品注冊的企業(yè)應提供該類產品含藥及不含藥的療效對比報告，且所含藥品應取得藥品注冊證。

　　針對上市前注冊審批環(huán)節(jié)，2009年原國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布的《含藥醫(yī)療器械產品注冊申報資料撰寫指導原則》規(guī)定了含藥器械注冊申報資料中需增加的內容，如：在技術報告中需明確含藥器械描述、藥物來源、質量要求及相關信息，保證藥物質量的穩(wěn)定性；考慮到含藥器械中藥物載體材料直接與藥物接觸，載體材料質量的變化直接影響產品的最終性能，需明確含藥器械中藥物載體的來源及質量要求；生產者需在技術報告中提供藥物的藥學、藥理毒理、藥代動力學等研究資料綜述和已上市藥物的臨床不良反應綜述。

　　在生產和經營監(jiān)管方面，國家藥品監(jiān)管部門頒布了一系列規(guī)章，如《醫(yī)療器械生產監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械經營監(jiān)督管理辦法》《醫(yī)療器械生產質量管理規(guī)范》《醫(yī)療器械經營質量管理規(guī)范》等，明確了醫(yī)療器械生產經營中的監(jiān)督管理要求，以規(guī)范醫(yī)療器械生產經營行為，保證醫(yī)療器械安全、有效。

　　我國也有部分指導原則中包含了針對特定藥械組合產品的特殊要求，如《中心靜脈導管產品注冊技術審查指導原則》。針對涂層特性或藥物浸漬特性，該指導原則補充了特殊要求，如需列明涂層化學成分、純度和比例信息。若涂層中包含藥物，需提供藥物在生產國或我國的藥品注冊證并對藥物安全性進行研究。資料中應包括藥物名稱、劑量、劑型信息；藥物與器械材料的兼容性；給藥途徑、給藥劑量、藥物劑型、藥物貯存條件若發(fā)生改變，對人體所產生的影響等。（作者/華南理工大學醫(yī)療器械研究檢驗中心技術顧問 樊鉑）

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