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腫瘤治療領域除了傳統(tǒng)的手術、放化療等治療方法外，當前最具前景的當屬腫瘤免疫療法。腫瘤免疫療法是指應用免疫學原理和方法，通過激發(fā)和增強機體抗腫瘤免疫應答，并應用免疫細胞和效應分子輸注宿主體內，協(xié)同機體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，打破免疫耐受的治療方法。隨著PD-(L)1等免疫檢查點抑制劑應用范圍逐漸擴大，CAR-T療法研究不斷出現(xiàn)新進展。

圖1：CAR-T細胞免疫治療流程圖

上圖是CAR-T細胞免疫治療流程圖。簡單來說，CAR-T療法就是將癌癥患者體內的T細胞分離出來，本來人體的T細胞可以殺滅癌細胞，但是因為種種原因喪失了功能，現(xiàn)在利用基因工程技術激活T細胞，并裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），即CAR-T細胞，讓它們恢復抗擊癌細胞的功能，再把它們輸回人體去對抗癌細胞，從而達到治療癌癥的作用。

2012年美國6歲女孩Emily白血病第二次復發(fā)，接受了CD19靶點的CAR-T療法取得成功，自此CD19靶點一炮走紅，備受青睞。2017年諾華公司開發(fā)的第一個CD19 CAR-T細胞產品Kymriah在美國上市，用于治療難治性或復發(fā)的B細胞前體急性淋巴細胞白血?。ˋLL）；吉利德的CD19 CAR-T細胞產品Yescarta也于同年上市，獲美國FDA批準用于治療已接受過化療的難治性或復發(fā)的B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和其他惡性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

今年初，復星凱特研發(fā)的一種CAR-T療法進入國內行政審批階段，一旦上市將成為國內第一款CAR-T療法產品。集中在CD19靶點的CAR-T療法是前些年腫瘤治療中最熱門的領域，甚至超過了PD-1抑制劑。研發(fā)進度靠前的公司有藥明巨諾、恒潤達生、亙喜生物、科濟生物、普瑞金、合源生物等，2020年融資金額32億元。據統(tǒng)計，以CD19為靶點的CAR-T細胞治療臨床試驗達175項，可見CAR-T療法的火熱程度。

表1：CAR-T療法研發(fā)進度

信達生物的CAR-T臨床試驗數據優(yōu)秀，與馴鹿醫(yī)療共同研發(fā)的IBI-326研究數據顯示，其在治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的一項試驗中的客觀緩解率（ORR）達到100%。

但是與CAR-T療法在血液瘤上的成效相比，其在實體瘤上的表現(xiàn)不盡如人意，發(fā)展至今，針對實體瘤的CAR-T療法研發(fā)都還處于早期階段。2019年12月5日，諾華宣布暫時放棄CD19 CAR-T在實體瘤治療上的技術開發(fā)。

CAR-T療法在實體瘤領域一直沒有實質性突破主要存在以下問題：

一是CAR-T療法在實體瘤中很難找到特異性靶抗原，CAR-T療法之所以能夠有效治療血液腫瘤，首先依靠的就是對血液腫瘤抗原的特異性識別作用，以實現(xiàn)對腫瘤的特異性殺傷；而在實體瘤中能夠找到的特異性抗原極少，對實體瘤癌細胞難以識別，也就難以精準殺傷。

二是即便解決了特異性抗原問題，CAR-T細胞還缺乏穿透腫瘤組織的能力，使得殺滅腫瘤細胞效果欠佳。

三是實體瘤的微環(huán)境不利于CAR-T細胞發(fā)揮抗腫瘤作用。

盡管困難重重，仍有100多家企業(yè)在CAR-T細胞臨床試驗上前赴后繼。在全部腫瘤中，血液腫瘤只占10%，而實體瘤占90%，企業(yè)如果將CAR-T療法僅僅局限在血液腫瘤領域顯然是踏入紅海，很難收回成本，必須著眼于實體瘤才能有更大的發(fā)展。綜合分析，目前的機會主要有：通過優(yōu)化CAR-T細胞以提高對實體瘤微環(huán)境的適應；設想通過多靶點CAR-T細胞聯(lián)合來拓寬對腫瘤細胞殺傷的覆蓋范圍；提高CAR-T細胞對腫瘤的識別能力；與PD-1抑制劑等聯(lián)合治療。

根據世界衛(wèi)生組織癌癥研究機構的數據，2020年我國新發(fā)癌癥病例457萬例，其中肺癌、結直腸癌、胃癌等排名前十的癌癥病例占新發(fā)癌癥病例的78%（圖2）。2020年我國癌癥死亡人數TOP10如圖3，約為249萬人，占癌癥死亡總數的83%。

圖2：2020年我國新發(fā)癌癥病例

圖3：2020年我國癌癥死亡率TOP10

由此可見，CAR-T療法治療實體瘤有巨大的臨床需求。除了血液腫瘤市場，如急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等領域CAR-T療法發(fā)揮重要作用外，在實體瘤領域，大量科研工作者與藥物研發(fā)專家正在積極探索，攻堅克難，Mesothelin是實體瘤領域研究最多的靶點，共有21個項目正在進行中，緊隨其后的是MUC1靶點，有14項臨床研究在進行中。雖然研究還在探索階段，但隨著研究的不斷深入、市場競爭日趨激烈，相信未來將有更多實體瘤患者受益于CAR-T療法。（王宇恒）

(責任編輯：劉思慧)