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　　國家藥監(jiān)局于2021年1月13日發(fā)布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，并于同日施行。辦法包含了藥品持有人變更、生產場地變更、注冊管理事項變更。其中，藥品生產場地變更，是指藥品的生產廠房（含制造、包裝、檢驗、放行）和生產線等發(fā)生改變，包括生產地址的改變或新增，或同一生產地址內的生產場地的新建、改建、擴建。變更生產場地，由于新生產場地生產設備、生產環(huán)境，技術人員素質等與原生產場地情況很難完全一致，會對原料藥、制劑的生產質量產生一定的影響，需要進行比較全面的研究驗證。筆者根據日常工作實踐和學習體會，從場地變更的相關法規(guī)、變更情形分類、變更研究驗證等進行思考總結。

涉及生產場地變更的有關法規(guī)

　　《藥品注冊管理辦法》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則》（試行）、《藥品技術轉讓注冊管理規(guī)定》。此外，《藥品生產場地變更研究技術指導原則》（征求意見稿）、《藥品生產場地變更簡化注冊審批管理規(guī)定》（征求意見稿）發(fā)布，但最終文件尚未出臺。

生產場地變更情形分類

　　藥品生產場地變更，一般不應改變藥品上市許可持有人（MAH）、處方、工藝、注冊標準。如變更生產場地的同時，藥品生產工藝、處方、質量標準等其他注冊管理事項一并發(fā)生變更的，MAH應先行向省級藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產許可證》變更申請，獲得批準后，由省級藥品監(jiān)督管理部門變更《藥品生產許可證》信息，同時在備案系統(tǒng)更新藥品批準證明文件上的藥品生產場地變更信息；MAH向國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE)提出變更藥品生產工藝、處方、質量標準等其他注冊管理事項的補充申請，獲得批準后，及時報省藥品監(jiān)督管理部門。對于已在境內上市的境外生產藥品轉移至境內生產的，以仿制藥注冊分類申報，但同時可提交境外生產藥品的原注冊申報資料，符合要求的可以申請成為參比制劑，也可在兩年內繼續(xù)按《藥品技術轉讓注冊管理規(guī)定》辦理。

　　根據變更對最終產品可能產生的影響程度，藥品生產場地變更情形分為微小變更、中度變更、重大變更三類，實行分類管理。按照生產場地變更對藥品安全、有效和質量可控性可能產生影響的風險程度，分為報告類變更、備案類變更和審批類變更。

　　微小變更：如變更口服固體制劑的印字工序、包裝工序或貼簽工序的場地，變更包裝材料和容器的滅菌場地，變更檢驗場地、穩(wěn)定性試驗場地，在同一生產地址內變更非無菌制劑、中間體的生產和初級包裝的場地；非無菌制劑、非無菌原料藥的生產轉移至同一生產場地內改建或重建的廠房內(不包括生物制品)；同一生產地址內變更非無菌生產場地，同時變更前后設備、SOP（標準作業(yè)程序）、環(huán)境、人員等一致。此類變更，MAH應當在年度報告中報告。

　　中度變更：如非無菌制劑(不包括生物制品)的不同生產場地的變更；同一生產地址內變更無菌原料藥，發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥、特殊制劑等生產場地，或原料藥變更生產地址。此類變更，MAH應當在變更實施前，報所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案。

　　重大變更：此類變更通常發(fā)生在不同生產場地，包括因藥品的生產技術轉讓、異地新建、合同生產商改變引起的生產場地變更。如無菌工藝生產的無菌制劑、終端滅菌的無菌制劑和無菌原料藥的生產轉移至同一生產場地內改建或重建的廠房內，尤其是從未接受GMP檢查的新場地，需通過一定的研究工作來考察和評估變更對產品安全性、有效性和質量可控性的影響。此類變更，MAH應當以補充申請的方式申報，經批準后實施。

　生產場地變更研究驗證

　　作為MAH或藥品生產企業(yè)應充分做好設計和研究，充分考慮場地變更可能引發(fā)的關鍵工藝參數變化對藥品關鍵質量屬性的影響，對變更前后的工藝參數控制、物料控制等各個方面進行對比研究，確認工藝參數控制范圍的合理性；對變更內容進行風險分析并根據風險分類開展相應的變更研究，對變更過程中影響產品質量的各個因素進行控制；考慮新場地的GMP符合性，新場地的技術人員、廠房、設施、設備等生產條件和能力以及質量檢驗機構、檢測設備等質量保證體系能否滿足藥品生產和質量控制的需要，確保藥品生產符合GMP的要求。

　　變更研究驗證應客觀評估生產場地變更對藥品的安全性、有效性及質量可控性產生的影響。變更前后藥品質量對比研究包含一系列質量分析比較試驗，以化學藥生產場地的變更研究驗證為例。

　　1、微小變更的研究驗證工作

　　此類研究驗證工作內容包含：變更的具體情況和原因，新舊場地生產工藝的對比，變更后一批樣品檢驗和首批樣品長期穩(wěn)定性考察等，并在年度報告中報告。

　　2、中度變更的研究驗證工作

　　此類研究驗證工作內容包含：變更的具體情況和原因，新舊場地生產工藝對比，變更后一批樣品批生產記錄，變更前后原料藥質量對比，關鍵理化性質和雜質譜的一致性，變更后三批樣品檢驗情況，對一批樣品采取加速研究和不少于三個月的長期穩(wěn)定性研究工作。

　　3、重大變更的研究驗證工作

　　此類研究驗證工作內容包含：變更的具體情況和原因，生產設備及生產工藝的驗證，變更前后的藥品質量對比研究，變更后一批樣品批生產記錄，變更前后原料藥質量對比，關鍵理化性質和雜質譜的一致性，變更后連續(xù)三批樣品的檢驗情況，變更后三批藥品的加速及3-6個月長期穩(wěn)定性研究工作。

　　指導原則中未另作規(guī)定的制劑、中間體的生產場地和初級包裝場地的變更，需提供變更情況說明，新舊場地生產工藝情況比較；變更后一批樣品批生產記錄；變更前后原料藥質量對比研究；關鍵理化性質和溶出曲線、雜質譜等均應保持一致，并符合指導原則要求；變更后應對1~3批樣品進行檢驗和加速及3至6個月長期穩(wěn)定性考察并保留研究資料，與變更前穩(wěn)定性進行比較。（景德鎮(zhèn)市藥學會副理事長兼秘書長張瑜華）

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(責任編輯：馮玉浩（實習）)