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　　國(guó)家藥監(jiān)局于2021年1月13日發(fā)布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，并于同日施行。辦法包含了藥品持有人變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更、注冊(cè)管理事項(xiàng)變更。其中，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，是指藥品的生產(chǎn)廠房（含制造、包裝、檢驗(yàn)、放行）和生產(chǎn)線等發(fā)生改變，包括生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場(chǎng)地的新建、改建、擴(kuò)建。變更生產(chǎn)場(chǎng)地，由于新生產(chǎn)場(chǎng)地生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境，技術(shù)人員素質(zhì)等與原生產(chǎn)場(chǎng)地情況很難完全一致，會(huì)對(duì)原料藥、制劑的生產(chǎn)質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，需要進(jìn)行比較全面的研究驗(yàn)證。筆者根據(jù)日常工作實(shí)踐和學(xué)習(xí)體會(huì)，從場(chǎng)地變更的相關(guān)法規(guī)、變更情形分類、變更研究驗(yàn)證等進(jìn)行思考總結(jié)。

涉及生產(chǎn)場(chǎng)地變更的有關(guān)法規(guī)

　　《藥品注冊(cè)管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）、《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》。此外，《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見(jiàn)稿）、《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更簡(jiǎn)化注冊(cè)審批管理規(guī)定》（征求意見(jiàn)稿）發(fā)布，但最終文件尚未出臺(tái)。

生產(chǎn)場(chǎng)地變更情形分類

　　藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更，一般不應(yīng)改變藥品上市許可持有人（MAH）、處方、工藝、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。如變更生產(chǎn)場(chǎng)地的同時(shí)，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)一并發(fā)生變更的，MAH應(yīng)先行向省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后，由省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門變更《藥品生產(chǎn)許可證》信息，同時(shí)在備案系統(tǒng)更新藥品批準(zhǔn)證明文件上的藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更信息；MAH向國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心（CDE)提出變更藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等其他注冊(cè)管理事項(xiàng)的補(bǔ)充申請(qǐng)，獲得批準(zhǔn)后，及時(shí)報(bào)省藥品監(jiān)督管理部門。對(duì)于已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，以仿制藥注冊(cè)分類申報(bào)，但同時(shí)可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊(cè)申報(bào)資料，符合要求的可以申請(qǐng)成為參比制劑，也可在兩年內(nèi)繼續(xù)按《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定》辦理。

　　根據(jù)變更對(duì)最終產(chǎn)品可能產(chǎn)生的影響程度，藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更情形分為微小變更、中度變更、重大變更三類，實(shí)行分類管理。按照生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品安全、有效和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)程度，分為報(bào)告類變更、備案類變更和審批類變更。

　　微小變更：如變更口服固體制劑的印字工序、包裝工序或貼簽工序的場(chǎng)地，變更包裝材料和容器的滅菌場(chǎng)地，變更檢驗(yàn)場(chǎng)地、穩(wěn)定性試驗(yàn)場(chǎng)地，在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無(wú)菌制劑、中間體的生產(chǎn)和初級(jí)包裝的場(chǎng)地；非無(wú)菌制劑、非無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場(chǎng)地內(nèi)改建或重建的廠房?jī)?nèi)(不包括生物制品)；同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無(wú)菌生產(chǎn)場(chǎng)地，同時(shí)變更前后設(shè)備、SOP（標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序）、環(huán)境、人員等一致。此類變更，MAH應(yīng)當(dāng)在年度報(bào)告中報(bào)告。

　　中度變更：如非無(wú)菌制劑(不包括生物制品)的不同生產(chǎn)場(chǎng)地的變更；同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更無(wú)菌原料藥，發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥、特殊制劑等生產(chǎn)場(chǎng)地，或原料藥變更生產(chǎn)地址。此類變更，MAH應(yīng)當(dāng)在變更實(shí)施前，報(bào)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案。

　　重大變更：此類變更通常發(fā)生在不同生產(chǎn)場(chǎng)地，包括因藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、異地新建、合同生產(chǎn)商改變引起的生產(chǎn)場(chǎng)地變更。如無(wú)菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑、終端滅菌的無(wú)菌制劑和無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場(chǎng)地內(nèi)改建或重建的廠房?jī)?nèi)，尤其是從未接受GMP檢查的新場(chǎng)地，需通過(guò)一定的研究工作來(lái)考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。此類變更，MAH應(yīng)當(dāng)以補(bǔ)充申請(qǐng)的方式申報(bào)，經(jīng)批準(zhǔn)后實(shí)施。

　生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究驗(yàn)證

　　作為MAH或藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分做好設(shè)計(jì)和研究，充分考慮場(chǎng)地變更可能引發(fā)的關(guān)鍵工藝參數(shù)變化對(duì)藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，對(duì)變更前后的工藝參數(shù)控制、物料控制等各個(gè)方面進(jìn)行對(duì)比研究，確認(rèn)工藝參數(shù)控制范圍的合理性；對(duì)變更內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分類開(kāi)展相應(yīng)的變更研究，對(duì)變更過(guò)程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個(gè)因素進(jìn)行控制；考慮新場(chǎng)地的GMP符合性，新場(chǎng)地的技術(shù)人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力以及質(zhì)量檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)、檢測(cè)設(shè)備等質(zhì)量保證體系能否滿足藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的需要，確保藥品生產(chǎn)符合GMP的要求。

　　變更研究驗(yàn)證應(yīng)客觀評(píng)估生產(chǎn)場(chǎng)地變更對(duì)藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響。變更前后藥品質(zhì)量對(duì)比研究包含一系列質(zhì)量分析比較試驗(yàn)，以化學(xué)藥生產(chǎn)場(chǎng)地的變更研究驗(yàn)證為例。

　　1、微小變更的研究驗(yàn)證工作

　　此類研究驗(yàn)證工作內(nèi)容包含：變更的具體情況和原因，新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝的對(duì)比，變更后一批樣品檢驗(yàn)和首批樣品長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察等，并在年度報(bào)告中報(bào)告。

　　2、中度變更的研究驗(yàn)證工作

　　此類研究驗(yàn)證工作內(nèi)容包含：變更的具體情況和原因，新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝對(duì)比，變更后一批樣品批生產(chǎn)記錄，變更前后原料藥質(zhì)量對(duì)比，關(guān)鍵理化性質(zhì)和雜質(zhì)譜的一致性，變更后三批樣品檢驗(yàn)情況，對(duì)一批樣品采取加速研究和不少于三個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究工作。

　　3、重大變更的研究驗(yàn)證工作

　　此類研究驗(yàn)證工作內(nèi)容包含：變更的具體情況和原因，生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證，變更前后的藥品質(zhì)量對(duì)比研究，變更后一批樣品批生產(chǎn)記錄，變更前后原料藥質(zhì)量對(duì)比，關(guān)鍵理化性質(zhì)和雜質(zhì)譜的一致性，變更后連續(xù)三批樣品的檢驗(yàn)情況，變更后三批藥品的加速及3-6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究工作。

　　指導(dǎo)原則中未另作規(guī)定的制劑、中間體的生產(chǎn)場(chǎng)地和初級(jí)包裝場(chǎng)地的變更，需提供變更情況說(shuō)明，新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝情況比較；變更后一批樣品批生產(chǎn)記錄；變更前后原料藥質(zhì)量對(duì)比研究；關(guān)鍵理化性質(zhì)和溶出曲線、雜質(zhì)譜等均應(yīng)保持一致，并符合指導(dǎo)原則要求；變更后應(yīng)對(duì)1~3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)和加速及3至6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察并保留研究資料，與變更前穩(wěn)定性進(jìn)行比較。（景德鎮(zhèn)市藥學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)兼秘書長(zhǎng)張瑜華）

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