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近年來(lái)計(jì)算機(jī)科學(xué)的迅速崛起，帶動(dòng)了深度學(xué)習(xí)、數(shù)據(jù)挖掘、人工智能等新興技術(shù)的快速發(fā)展。在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（computer aided drug design, CADD）更是取得了矚目成果。

圖1. 藥物研發(fā)基本流程

來(lái)源：凱萊英整理

圖2. CADD主要內(nèi)容

來(lái)源：Computer-Aided Drug Design: An Innovative Tool for Modeling

藥物活性靶點(diǎn)篩選

藥物與機(jī)體生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點(diǎn)。從生理功能上可將藥物靶點(diǎn)分為受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體、免疫系統(tǒng)、基因等類(lèi)型?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，藥物靶點(diǎn)與病理狀態(tài)密切相關(guān)，藥物靶點(diǎn)的正確選擇與確定是藥物研究與開(kāi)發(fā)的基石。數(shù)據(jù)顯示，50%以上的藥物靶點(diǎn)是各類(lèi)受體，20%以上的藥物靶點(diǎn)是酶，由此，科研人員開(kāi)發(fā)了大量酶抑制劑作為臨床藥物。此外，6%的藥物作用靶點(diǎn)是離子通道，3%的藥物作用靶點(diǎn)是核酸，其他20%藥物靶點(diǎn)作用機(jī)理尚不清楚。

不僅如此，一種疾病的機(jī)理往往與多個(gè)靶點(diǎn)相關(guān)。計(jì)算機(jī)技術(shù)在藥物靶點(diǎn)篩選方面主要有虛擬篩選和藥效團(tuán)設(shè)計(jì)兩種方法。藥物的虛擬篩選是指用計(jì)算機(jī)的方法，對(duì)含大量分子的虛擬組合庫(kù)進(jìn)行處理和評(píng)估，利用軟件篩選和物化性質(zhì)排除等方法，尋找可能與配體結(jié)合的活性較高的小分子化合物。虛擬篩選的基本思路是建立靶點(diǎn)的CADD模型，如分子對(duì)接（molecular docking）模型、藥效基團(tuán)（pharmacophore）模型、QSAR模型等，借助模型建立的對(duì)應(yīng)化合物庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選，獲得對(duì)應(yīng)的命中化合物組或命中靶點(diǎn)，不同命中化合物組中的共同化合物或者能命中多個(gè)靶點(diǎn)的化合物就是候選的多靶點(diǎn)藥物。藥效團(tuán)設(shè)計(jì)主要是在活性化合物的藥效特征或藥效片段的基礎(chǔ)上，通過(guò)藥效團(tuán)連接或整合保留有用的特征、去除不良反應(yīng)的特征或無(wú)效特征，從而設(shè)計(jì)出多靶點(diǎn)藥物。

由于20%以上藥物靶點(diǎn)是蛋白酶，因此通過(guò)計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而遴選合適的靶點(diǎn)，也是新藥研發(fā)的方向之一。目前實(shí)驗(yàn)室獲得蛋白三維結(jié)構(gòu)的主要方法是X射線衍射方法或核磁共振方法，但這類(lèi)方法成本高昂，而一些蛋白預(yù)測(cè)軟件以及深度學(xué)習(xí)算法已成為科學(xué)研究的得力工具。文獻(xiàn)報(bào)道，Khurana等用CNN方法能預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的溶解度，準(zhǔn)確率達(dá)0.77；Fang等利用Deep3I預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；Hou等利用DeepSF也預(yù)測(cè)出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，準(zhǔn)確率最高達(dá)0.75；Hanson等利用LSTM能預(yù)測(cè)無(wú)序蛋白和蛋白質(zhì)間的生物作用。  

表1. 深度學(xué)習(xí)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用

來(lái)源：藥學(xué)進(jìn)展

先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)優(yōu)化

CADD在先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)與優(yōu)化應(yīng)用主要包括高通量虛擬篩選、基于結(jié)構(gòu)（SBDD）或基于配體（LBDD）的藥物設(shè)計(jì)等技術(shù)。

高通量篩選能針對(duì)靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)或藥效團(tuán)模型、QSAR模型，從具有成千上萬(wàn)化合物的數(shù)據(jù)庫(kù)中遴選出理想的小分子，進(jìn)行生物活性測(cè)試。基本思路是首先通過(guò)組合化學(xué)將大量的氨基酸、核苷酸、單糖等基本分子組合形成化合物庫(kù)，該化合物庫(kù)具有結(jié)構(gòu)多樣化的特征分子，也被稱(chēng)為“非合理藥物設(shè)計(jì)”，借助自動(dòng)化數(shù)據(jù)收集與分析系統(tǒng)最終搜索獲得新化合物。

基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）主要根據(jù)藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)，探究靶點(diǎn)受體和小分子之間的互相作用，設(shè)計(jì)出與活性口袋互補(bǔ)的理想分子。SBDD的方法包括分子對(duì)接、全新藥物設(shè)計(jì)等，常用的分子對(duì)接軟件有Dock、Auto Dock、gold、MOE等。

基于配體的藥物設(shè)計(jì)（LBDD）是根據(jù)已知活性的小分子結(jié)構(gòu)，建立藥效團(tuán)模型或定量構(gòu)效關(guān)系，預(yù)測(cè)新化合物活性或改良原有化合物結(jié)構(gòu)，其中構(gòu)建藥效團(tuán)模型能快速?gòu)幕衔飵?kù)中篩選出有特定藥效特征的化合物，甚至推導(dǎo)出靶點(diǎn)活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步探索分子作用機(jī)制。

臨床開(kāi)發(fā)

臨床藥物的計(jì)算機(jī)模擬（CTS）作為近年來(lái)剛興起的交叉學(xué)科，引起制藥界的廣泛關(guān)注。統(tǒng)計(jì)顯示，在新藥研發(fā)階段，60%的藥物由于藥物代謝差或毒性大等原因開(kāi)發(fā)失敗，對(duì)制藥企業(yè)造成極大損失。而CTS的出現(xiàn)能在藥物研發(fā)中指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在實(shí)際投入臨床之前對(duì)關(guān)鍵假設(shè)進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬，最大限度獲得藥物信息，降低臨床試驗(yàn)的研發(fā)投入，提高研發(fā)效率和成功率。

圖3. CST一般流程來(lái)源：基于計(jì)算機(jī)藥物臨床試驗(yàn)?zāi)Ｐ偷姆治黾把芯?/span>

一般CTS常常針對(duì)藥劑量、血藥濃度、藥效間關(guān)系，分析給出不同藥劑量情況下的血藥濃度變化，預(yù)測(cè)不同給藥方案對(duì)藥物效果的影響。具體過(guò)程包括仿真模型建立，例如比例優(yōu)勢(shì)模型、藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)模型建立、模擬計(jì)算、模型仿真及結(jié)果分析等。在CST中，藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)是藥物臨床前研究的重要組成部分。目前常用的藥物代謝預(yù)測(cè)軟件有MetabolExpert、ADMET Predictor等。其他還有一些軟件，如DEREK、TOPKAT，能預(yù)測(cè)藥物的致癌性、誘變性、皮膚敏化作用、動(dòng)物體內(nèi)難以預(yù)測(cè)的藥物反應(yīng)等。有研究人員以抗偏頭痛新藥那拉曲坦（Naratriptan）為例，模擬藥物臨床試驗(yàn)療效和不同因素之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血藥濃度和藥效之間存在滯后環(huán)節(jié)，而且不同給藥劑量和時(shí)間對(duì)疼痛減輕產(chǎn)生不同的影響，通過(guò)分類(lèi)討論分析，能切實(shí)幫助研發(fā)人員調(diào)整臨床試驗(yàn)方案。

隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)及眾多基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展與進(jìn)步，基于計(jì)算機(jī)圖形學(xué)、數(shù)據(jù)庫(kù)技術(shù)、人工智能等新技術(shù)的藥物分子設(shè)計(jì)手段正日臻成熟，不斷取得突破性進(jìn)展，有力推動(dòng)藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域日趨完善。這不僅為新藥創(chuàng)制事業(yè)提供了新利器，更有效加速了新藥成功開(kāi)發(fā)的概率、縮短新藥上市周期，更好地滿足未被滿足的臨床需求。 

參考文獻(xiàn)：

1.https://www.kanyanbao.com/newsadapter/newcjnews/read_news.htm?id=2574591

2.https://www.ixueshu.com/download/2e1c32172b661dd83ac9e6b6bc75bee7318947a18e7f9386.html 

3.深度學(xué)習(xí)在藥物研發(fā)中的研究進(jìn)展，藥學(xué)進(jìn)展，2020年5月

4.https://www.docin.com/p-1044226094.html

5.http://d.wanfangdata.com.cn/thesis/Y2379126 

6.http://www.bio-review.com/lead-compound/

(責(zé)任編輯：劉思慧)