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　　《化妝品監(jiān)督管理?xiàng)l例》（以下簡稱《條例》）的頒布實(shí)施開啟了我國化妝品質(zhì)量、安全的新紀(jì)元?！稐l例》規(guī)定，化妝品注冊、備案應(yīng)提交產(chǎn)品安全評估資料。此外，為指導(dǎo)和規(guī)范化妝品安全評估工作，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《化妝品安全評估技術(shù)導(dǎo)則（2021年版）》。新法規(guī)明確了化妝品安全性的首要地位，并且全面提升了對化妝品安全性的要求，與國際接軌。

　　歐盟是較早實(shí)施化妝品安全評估的地區(qū)之一，形成了一套較為完善的評估方法和系統(tǒng)，參考?xì)W盟的化妝品法規(guī)和安全評估做法，有助于更好地理解化妝品安全評估的意義及核心，推動(dòng)我國化妝品安全評估發(fā)展和落地實(shí)施。本文從法規(guī)、評估過程、替代方法三方面，簡要介紹歐盟化妝品安全評估的現(xiàn)狀。

　　歐盟現(xiàn)行化妝品法規(guī)

　　歐盟法規(guī)(EC)No 1223/2009對化妝品安全監(jiān)管進(jìn)行了規(guī)定，其要點(diǎn)可歸結(jié)為：進(jìn)入歐盟市場的化妝品必須是安全的；這種安全性是以化妝品成分安全為基礎(chǔ)的，這意味著必須考慮所有成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)、毒理學(xué)特征和暴露情況；必須能夠證明化妝品的安全性，力求將安全的化妝品帶入歐盟市場；化妝品的安全性通過風(fēng)險(xiǎn)評估來證明，風(fēng)險(xiǎn)評估通常也被稱為安全評估；必須向主管當(dāng)局提供充分的信息，即在化妝品進(jìn)入歐盟市場之前，必須通過化妝品通知門戶(CPNP)進(jìn)行通知；此外，必須告知消費(fèi)者關(guān)于化妝品安全使用的注意事項(xiàng)，主要通過網(wǎng)站或解答消費(fèi)者問題來實(shí)現(xiàn)。

　　歐盟通過雙通道系統(tǒng)對化妝品物質(zhì)/混合物進(jìn)行安全評估，保障進(jìn)入歐盟市場的化妝品對人類健康是安全的。簡單來說，雙通道系統(tǒng)包括消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)（SCCS）的評議，以及具有資質(zhì)的安全評估人員提供的化妝品安全報(bào)告（CPSR）。

　　消費(fèi)者安全科學(xué)委員會(huì)（SCCS）是一組提供建議的獨(dú)立專家。對于禁用物質(zhì)、限用物質(zhì)（含染發(fā)劑）、著色劑、防腐劑、防曬劑，SCCS的決議具有強(qiáng)制性。SCCS在歐盟衛(wèi)生和食品安全總局（DGSANTE）下運(yùn)作，由風(fēng)險(xiǎn)管理者內(nèi)部市場、工業(yè)、創(chuàng)業(yè)和中小企業(yè)總局（DGGROW）下達(dá)具體任務(wù)，通過安全評價(jià)（意見）作出書面回應(yīng)。

　　根據(jù)法規(guī)(EC)No 1223/2009附錄1，化妝品安全報(bào)告（CPSR）由化妝品安全信息和化妝品安全評估兩部分組成，是產(chǎn)品信息文件的一部分?；瘖y品安全報(bào)告由合格的安全評估人員書寫，安全評估人員應(yīng)具有藥學(xué)、毒理學(xué)、皮膚學(xué)、醫(yī)學(xué)或相關(guān)專業(yè)背景，必須能夠獨(dú)立和客觀地開展工作。

　　化妝品安全的最終責(zé)任在于負(fù)責(zé)人（RP），其有責(zé)任保存產(chǎn)品信息文件并定期更新。負(fù)責(zé)人必須采取必要的風(fēng)險(xiǎn)管理決策，并確保采取的所有措施能夠避免那些預(yù)期可能對人類健康有害的成分損害消費(fèi)者，如禁用物質(zhì)、限用物質(zhì)、著色劑、防腐劑、防曬劑，以保護(hù)消費(fèi)者的健康。

　　在化妝品法規(guī)方面，歐盟近年來的一個(gè)重要進(jìn)展是(EC)No 1223/2009的全面實(shí)施，這意味著動(dòng)物試驗(yàn)和銷售禁令從2013年開始全面實(shí)施。事實(shí)上，歐盟對化妝品開展動(dòng)物試驗(yàn)早有規(guī)定：自2004年3月11日，成品不再進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)；自2009年3月11日，不得進(jìn)行局部毒性的動(dòng)物試驗(yàn)；自2013年3月11日，不得進(jìn)行重復(fù)劑量毒性（包括致敏性）毒代動(dòng)力學(xué)和發(fā)育毒性的動(dòng)物試驗(yàn)。因此，SCCS一直密切關(guān)注替代方法的開發(fā)和驗(yàn)證進(jìn)展。

　　此外，《化妝品成分測試及其安全評價(jià)指南》包含了歐洲化妝品物質(zhì)不同方面的測試和安全評估的相關(guān)信息，旨在為化妝品行業(yè)提供指導(dǎo)，以提高與當(dāng)前歐盟化妝品法規(guī)的一致性。其第11次修訂版（SCCS/1628/21）已于2021年發(fā)布。

　　歐盟化妝品安全評估

　　成千上萬種不同的化妝品都是由有限數(shù)量的物質(zhì)制成的，化妝品的安全性是基于其成分的安全性。因此，毒性測試應(yīng)集中于成分，特別是那些預(yù)期與生物體發(fā)生反應(yīng)、可能對人類健康造成影響的成分，這也是準(zhǔn)用、禁用和限用物質(zhì)清單的基礎(chǔ)。

　　SCCS對化妝品成分的安全性評價(jià)通常是基于風(fēng)險(xiǎn)評估過程的普遍原則和實(shí)踐，由危害識(shí)別、劑量反應(yīng)評估、暴露評估、風(fēng)險(xiǎn)描述等要素組成。

　　危害識(shí)別

　　評估特定物質(zhì)是否會(huì)對人類健康造成不利影響，必須關(guān)注該物質(zhì)的內(nèi)在毒理學(xué)特性（包括物理和化學(xué)性質(zhì)），這些特性與接觸無關(guān)，通?；隗w內(nèi)研究、體外和離體試驗(yàn)、化學(xué)方法學(xué)、計(jì)算機(jī)方法和交叉參照、臨床研究、病例報(bào)告、流行病學(xué)研究和上市后監(jiān)測（PMS）數(shù)據(jù)的結(jié)果。

　　此外，從事故和誤用中獲得的人類數(shù)據(jù)也可以提供有用的信息。不同類型的研究可提供不同類型的信息，必須評估不同類型研究的質(zhì)量、影響的嚴(yán)重程度、動(dòng)物體內(nèi)毒性與人類體內(nèi)毒性的相關(guān)性等等，其結(jié)果是一項(xiàng)科學(xué)判斷，是對某一特定物質(zhì)有可能引起某一特定影響的可能性的證據(jù)權(quán)重（WOE）估計(jì)。

　　化妝品成分的一般毒理學(xué)要求包括急性毒性（如經(jīng)口毒性），皮膚吸收（如全身暴露），皮膚刺激（如腐蝕性/刺激性），粘膜刺激（如眼刺激），皮膚致敏（如IV型接觸過敏），亞慢性毒性（如大鼠90天經(jīng)口毒性，重復(fù)劑量毒性），致突變性/遺傳毒性（如DNA損傷），光毒性和光致突變性（如與陽光的聯(lián)合毒性），人體數(shù)據(jù)（如真實(shí)人體情況下的毒性證據(jù)），毒代動(dòng)力學(xué)（如全身暴露量），ADME（即吸收、分布、代謝、排泄），致畸性和生殖毒性（如對后代和生殖參數(shù)的影響）和致癌性等。

　　當(dāng)某種物質(zhì)預(yù)期會(huì)有大量的口服攝入或相當(dāng)大的經(jīng)皮吸收，且其化學(xué)結(jié)構(gòu)和毒理學(xué)特征引起特別關(guān)注時(shí)，則需要提供該物質(zhì)的系統(tǒng)毒性數(shù)據(jù)。這些毒理學(xué)研究需要按照委員會(huì)法規(guī)440/2008或OECD指南中提出的毒理學(xué)測試程序進(jìn)行，并遵循GLP原則(指令87/18/EEC)。如前所述，歐洲禁止通過動(dòng)物試驗(yàn)對化妝品成分/成分組合/成品進(jìn)行危害識(shí)別。然而，如果動(dòng)物試驗(yàn)需要符合歐盟的其他條款或外部立法，且這些試驗(yàn)不是為化妝品目的而進(jìn)行的，就不會(huì)觸發(fā)禁令。

　　劑量反應(yīng)評估

　　為了評估特定物質(zhì)的使用或接受劑量與暴露人群中不良反應(yīng)發(fā)生率或嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，必須知道暴露強(qiáng)度、濃度與時(shí)間的關(guān)系以及劑量-反應(yīng)曲線的形狀，以獲得產(chǎn)生此種效應(yīng)的劑量數(shù)據(jù)。

　　POD定義為劑量反應(yīng)點(diǎn)，它是暴露與毒效應(yīng)關(guān)系的出發(fā)點(diǎn)，標(biāo)志著低劑量外推（閾值和非閾值化合物）起點(diǎn)。

　　NOAEL為最高的暴露水平，通常來自對最敏感物種的經(jīng)口重復(fù)劑量毒性研究（28天、90天和慢性經(jīng)口研究）或經(jīng)口發(fā)育毒性研究。如果無法獲得NOAEL，則使用引起不良影響的最低劑量（LOAEL）。當(dāng)采用28天的研究結(jié)果或只能得到一個(gè)LOAEL值時(shí)，通常會(huì)應(yīng)用校正值。

　　SCCS認(rèn)為，在體內(nèi)數(shù)據(jù)可用的情況下，對于閾值和非閾值化妝品成分，首選方法是將劑量指標(biāo)表示為基準(zhǔn)劑量（BMD）。歐洲食品安全局（EFSA）和世界衛(wèi)生組織（WHO）也建議，應(yīng)將獲得POD的BMD方法作為人類健康風(fēng)險(xiǎn)評估的起點(diǎn)。與使用NOAEL相比，BMD方法有許多優(yōu)勢：它充分利用了現(xiàn)有的劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)，考慮了劑量-反應(yīng)曲線的形狀，不太依賴劑量間隔，能夠利用統(tǒng)計(jì)方法對劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)中的不確定性進(jìn)行量化。

　　暴露評估

　　一般來說，進(jìn)行暴露評估只考慮作為化妝品成分使用的物質(zhì)的暴露，但CMR化合物（三致物質(zhì)，致癌、致突變、致畸）除外。需要確定人體或目標(biāo)系統(tǒng)暴露的強(qiáng)度和頻率以及暴露時(shí)間，有時(shí)還需要評估特定危險(xiǎn)群體（如兒童、孕婦等）的接觸暴露。然而，這樣的數(shù)據(jù)往往是有限的，可以從不同的模型中得到估計(jì)的劑量。

　　暴露可能受到許多因素的影響：使用該成分的化妝品類別；暴露途徑，外用（皮膚）、粘膜、口腔、吸入，相對風(fēng)險(xiǎn)按此順序增加；使用方法，如擦、噴、涂、洗等；成品中成分的濃度；產(chǎn)品用量；使用頻率；皮膚接觸的總面積；接觸部位；接觸時(shí)間；可能進(jìn)入人體的劑量；與成品中其他成分的相互作用；產(chǎn)品被稀釋的情況，如稀釋因子；除了直接使用外，其他途徑的二次接觸，例如吸入噴霧劑、攝入唇部產(chǎn)品等；影響化妝品使用的因素，如消費(fèi)人群年齡組、季節(jié)變化等。

　　風(fēng)險(xiǎn)描述

　　基于風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)的性質(zhì)，對危害、劑量反應(yīng)評估和暴露情況進(jìn)行記錄，便可評估風(fēng)險(xiǎn)，即待評估物質(zhì)產(chǎn)生危害的可能性。需要注意的是，風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)對于任何潛在的暴露人群都存在很大的變異性（如暴露率、攝入和攝取率、效應(yīng)敏感性等）。

　　在風(fēng)險(xiǎn)描述方面，《化妝品成分測試及其安全評價(jià)指南》的重點(diǎn)是系統(tǒng)性影響。在閾值效應(yīng)的情況下，除非具有可靠的皮膚毒性數(shù)據(jù)，否則安全邊際（MOS）主要是從口服毒性研究中計(jì)算得出。

　　根據(jù)毒性研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)測人類的安全接觸劑量，其依據(jù)是在動(dòng)物中進(jìn)行適當(dāng)毒性試驗(yàn)，如果人的接觸劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于動(dòng)物試驗(yàn)的不良反應(yīng)劑量（NOAEL），則認(rèn)為對人類不會(huì)有明顯的風(fēng)險(xiǎn)。常規(guī)情況下，應(yīng)用的因子為100倍（涵蓋物種間差異10倍，及物種內(nèi)變異10倍），如果是對于胎兒，或者唯一的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是LOAEL而不是NOAEL，則因子增加到300或500。值得注意的是，當(dāng)前使用的化妝品物質(zhì)的NOAEL值是歷史數(shù)據(jù)，目前還沒有非動(dòng)物試驗(yàn)方法來估計(jì)系統(tǒng)毒性。

　　由于可能是在非現(xiàn)實(shí)條件下獲得數(shù)據(jù)，在化妝品的風(fēng)險(xiǎn)評估中，必須謹(jǐn)慎地從大劑量的使用數(shù)據(jù)推斷出小劑量的影響。

　　對于使用TTC（毒理學(xué)關(guān)注閾值）概念作為風(fēng)險(xiǎn)評估工具，SCCS發(fā)表了一項(xiàng)全面的意見（SCCP/1171/08），規(guī)定其僅可用于化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的微量（已知暴露）化妝品物質(zhì)。對于非遺傳毒性物質(zhì)，高毒物質(zhì)的TTC值為1.5μg/kgbw/day，低毒物質(zhì)的TTC值為30μg/kgbw/day時(shí)，對人體是安全的。致癌物的TTC值為2.5ng/kgbw/day。然而，作為TTC值基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)庫質(zhì)量是非常重要的，只有當(dāng)目標(biāo)化合物與數(shù)據(jù)庫中存在的結(jié)構(gòu)“相似”時(shí)才能使用。因此，在應(yīng)用TTC概念之前，應(yīng)仔細(xì)參考這份清單。

　　替代方法

　　動(dòng)物試驗(yàn)的替代方法遵循3Rs原則，即“改進(jìn)，減少，替換”。替代方法應(yīng)提供與動(dòng)物試驗(yàn)方法所獲得的相同程度的信息。自2013年測試禁令最終生效以來，使用動(dòng)物試驗(yàn)的替代方法對化妝品新原料的開發(fā)帶來一定的影響。替代方法的“驗(yàn)證過程”由EURL-ECVAM（歐盟動(dòng)物試驗(yàn)替代參考實(shí)驗(yàn)室）所協(xié)調(diào)。EURL-ECVAM的任務(wù)涵蓋了替代方法的整個(gè)生命周期，包括開發(fā)、驗(yàn)證、監(jiān)管接受、國際認(rèn)可到科學(xué)使用。

　　事實(shí)上，大多數(shù)經(jīng)過驗(yàn)證的替代方法都適用于急性和局部毒性的危害識(shí)別，而不是定量風(fēng)險(xiǎn)評估。EURL-ECVAM網(wǎng)站上有對現(xiàn)有體外方法學(xué)的概述，并且每年都會(huì)發(fā)布一份關(guān)于有效方法的詳盡報(bào)告；在《化妝品成分測試及其安全評價(jià)指南》中也可以找到可用于化妝品成分的替代方法。

　　此外，對于急性毒性（口服、皮膚、吸入）、重復(fù)劑量毒性、生殖毒性、靶器官和全身毒性、致癌性（非遺傳毒性化合物）研究，目前尚缺乏有效的替代測試方法，這對化妝品新原料的開發(fā)具有一定的負(fù)面影響。

　　總之，歐盟在化妝品安全評價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)評估，以及規(guī)范實(shí)施方面開展較早，歐盟化妝品法規(guī)(EC)No 1223/2009是目前參考和使用國家最多的化妝品法規(guī)，對我國的化妝品安全評估工作具有重要的借鑒和參考意義。

　　【作者單位：三立慧評（北京）檢測技術(shù)有限公司】

(責(zé)任編輯：譙英固)